Dabigatranas yra antikoaguliantas, turintis tiesioginį poveikį.
Ji turi prekės pavadinimą Pradaksa. Tarptautinis nepatentuotas pavadinimas yra dabigatrano eteksilatas.
Šis įrankis dažniausiai naudojamas bendrosios chirurgijos gydymui įvairios kilmės trombozinėms būsenoms, taip pat trombozinių ir tromboembolinių patologijų prevencijai ir prieš insulto sąlygoms.
Farmakologinis poveikis
Dabigatranas (Dabigatranas) yra įtrauktas į agentų grupę, kuri slopina trombiną. Pagrindinis vaisto komponentas yra dabigatrano eteksilatas. Šis komponentas vadinamas prodrogais, turinčiais mažos molekulinės masės tipą. Jis neturi farmakologinio aktyvumo.
Naudojant šį agentą, pagrindinė medžiaga greitai absorbuojama ir hidrolizė, kurią katalizuoja esterazės, paverčiama dabigatranu.
Priemonė reiškia vaistus, kurie slopina trombiną, kuris turi aktyvų, konkurencingą ir grįžtamą poveikį. Jo pagrindinė įtaka atsiranda kraujo plazmos sudėtyje.
Kaskadinio koaguliacinio veiksmo metu trombinas (serino proteazė) fibrinogeną paverčia fibrinu.
Sumažėjus aktyviai trombino būklei, yra išvengta trombo. Dabigatranas pats savaime slopina laisvąjį trombiną, fibrino surišantį trombiną, ir taip pat veikia trombocitų agregaciją, kurią sukelia trombinas.
Farmakokinetinės savybės
Vaistas turi šias farmakokinetines savybes:
- Siurbimas Kai vaistas yra vartojamas per burną kraujo plazmoje, pasiekus Cmax nuo 30 minučių iki 120 minučių, koncentracija greitai padidėja. Kai dabigatranas pasiekia didžiausią koncentracijos lygį, atsiranda jo beksponentinis sumažėjimas. Dėl šios priežasties galutinis veikliosios medžiagos koncentracijos periodas jauniems žmonėms yra nuo 14 iki 17 valandų, vyresnio amžiaus žmonėms nuo 12 iki 14 valandų. Absoliutus dabigatrano eteksilato biologinis prieinamumo indeksas yra 6,5%.
- Išvestinė. Pagrindinis vaisto šalinimo lygis pasireiškia per inkstus, beveik 85%. Per inkstus tai išsiskiria nepakitusi. Kartu su išmatomis išsiskiria apie 6% suvartotos vaisto dozės. Per artimiausias 168 valandas po vaisto vartojimo bendras radioaktyvumas pašalinamas per 88–94% bendros dozės.
Išleidimo forma ir komponentai
Dabigatrano vaistas yra kapsulės formos, pailgos, nepermatomos spalvos. Kapsulės korpusas pagamintas iš grietinėlės spalvos ir turi „R 75“ arba „R 110“ dozavimo ženklą.
Virš viršelio yra šviesiai mėlynos spalvos dangtelis, kuriame parodytas gamintojo „Beringer Ingelheim“ simbolizmas. Kapsulių viduje yra geltonos granulės.
- Pagrindinis komponentas yra dabigatrano eteksilatas. Vienoje kapsulėje su ženklu „R75“ jo kiekis yra 86,48 mg. Kapsulėje su ženklu "R110" jo kiekis siekia 126,83 mg.
- Papildomi komponentai yra akacijos derva, vyno rūgštis (šiurkščiavilnių rūšių kristalų arba miltelių pavidalu), nedidelis hipromeliozės kiekis, dimetikonas, taip pat talkas ir hiprolozė.
- Korpuso sudedamosios dalys yra karageninas (E407), kalio chloridas, titano dioksidas (E171), indigokarminas (E132), saulėlydžio geltonos spalvos (E110), hipromeliozė, vanduo išgrynintoje formoje.
Taikymo sritis
Dabigatranas skiriamas šiomis sąlygomis:
- profilaktiškai gydant venų tromboembolinę ligą pacientams po chirurginių operacijų;
- sisteminės eigos insulto ir tromboembolinės ligos profilaktikai;
- giluminių venų trombozės, taip pat plaučių arterijos tromboembolinės ligos gydymui, profilaktikai gydyti, siekiant sumažinti šių patologijų mirtingumą;
- profilaktiniam giliųjų venų trombozės ligos gydymui pasikartojančiu būdu.
Vaistas yra pavojingas: kontraindikacijos ir „šalutinis poveikis“
Dabigatranas turi daug kontraindikacijų ir galimų šalutinių poveikių. Taigi, šis vaistas nerekomenduojamas naudoti šiose situacijose:
- esant inkstų nepakankamumui su sunkiu;
- įvairūs vidaus organų pažeidimai, atsirandantys dėl sunkaus kraujavimo, taip pat insultas su hemoraginiu pobūdžiu;
- aktyvių rūšių kraujavimo buvimas, taip pat diatezė su hemoraginiu būdu, spontaniško ar farmakologiškai sukeltos rūšies homeostazės problemos;
- jei yra didelė kraujavimo rizika, susijusi su skrandžio ir žarnyno opomis dėl piktybinių navikinių procesų ir pažeidimų, neseniai smegenų pažeidimas ar stuburo pažeidimas;
- jei pacientas neseniai buvo operuotas smegenų ar nugaros smegenų arba oftalmologinės operacijos metu;
- pacientas turi neseniai sukeltą intrakranijinį kraujavimą;
- jei yra arba įtariama stemplės venų varikozė, įgimtos arterioveninės sistemos sutrikimai, kraujagyslių aneurizmos ar didelės intravertebrinės ar intracerebrinės kraujagyslių patologijos;
- pažeidžiant kepenų ir inkstų veiklą;
- iki 18 metų amžiaus;
- 75 metų ir vyresnių žmonių amžius;
- jei yra protezavimo širdies vožtuvas;
- Padidėjęs jautrumas aktyviam komponentui.
Be to, vaistas turėtų būti vartojamas atsargiai, jei vartojate šias indikacijas:
- paciento kūno svoris mažesnis kaip 50 kilogramų;
- inhibitorių vartojimas kartu su P-glikoproteinu;
- esant įgimtoms ar įgytoms ligoms, susijusioms su sumažėjusiu kraujo krešėjimu;
- su bakteriniu endokarditu;
- su ezofagitu, gastritu ar gastroezofaginio refliukso liga.
Šalutinis poveikis
Tarp šalutinių reiškinių yra šios būsenos:
- anemijos ir trombocitopenijos būklė;
- kartais hematomos, sunkus kraujavimas iš žaizdų, kraujavimas iš nosies, padidėjęs kraujo išsiskyrimas iš skrandžio ir žarnyno, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, kraujavimas iš hemoroidinio pobūdžio, odos hemoraginio sindromo atsiradimas, hematurija, hemartrozė;
- kepenų funkcijos sutrikimas;
- hiperbilirubinemijos atsiradimas;
- kartais hemoglobino ir hematokrito koncentracija gali sumažėti.
Nėra tyrimų, ar Dabigatran galima vartoti nėštumo metu. Tačiau vis dėlto daugelis ekspertų pataria vartoti šį vaistą nėščioms moterims, nes jos sudedamosios dalys gali turėti toksišką poveikį vaisiui.
Žindymas gydymo metu vaisto pagalba turėtų sustoti. Komponentus galima įdėti į pieną.
Kaip vartoti vaistą: dozę ir režimą
Vaisto kapsulės vartojamos per burną. Per dieną turite užtrukti 1 ar 2 kartus. Jūs galite vartoti prieš valgį arba po valgio, kapsulės nuplaunamos nedideliu kiekiu vandens.
Kaip pašalinti kapsules iš lizdinės plokštelės:
- kapsulės turi būti pašalintos iš lizdinės plokštelės, folija nuplėšiama;
- Nespauskite folijos kapsulių;
- folija turi būti pašalinta, kad galėtumėte lengvai pašalinti kapsulę.
Dozės priklauso nuo gydymo tikslo ir susijusios rizikos:
- Profilaktiniu būdu gydant trombozę pacientams, sergantiems ortopedine operacija, rekomenduojama vartoti 220 mg vaisto 1 kartą per 24 valandas. Per dieną buvo paimtos 2 110 mg kapsulės.
- Profilaktiniu būdu gydant insultą ir tromboemboliją su sisteminiu būdu, vaistas vartojamas 300 mg per parą. Kas 12 valandų reikia vartoti 2 kapsules, kurių dozė yra 75 mg. Terapija tęsiasi visą gyvenimą.
- Giliųjų venų trombozės ir plaučių arterijos ligos atveju per parą reikia vartoti 300 mg vaisto. Kas 12 valandų reikia vartoti 2 kapsules, kurių tūris yra 75 mg. Gydymo trukmė yra šeši mėnesiai.
- Trombozinės ligos, pasikartojančios gamtos giliųjų venų atveju, reikia vartoti 300 mg vaisto kasdien. Kas 12 valandų paimkite 2 kapsules, kurių kiekvienas yra 75 mg. Terapija trunka visą gyvenimą.
Rekomenduojame studijuoti - ekspertų atsiliepimus
Iš gydytojų, kurie naudojasi Dabigatran praktika, apžvalgos.
Dabigatranas arba Pradaksa yra antikoaguliantas, kuris veiksmingai veikia trombozę ir tromboembolines ligas. Manau, kad ši priemonė turi gerą poveikį ir visada duoda teigiamą rezultatą.
Dažnai skiriu savo pacientams sunkias giliųjų venų trombozės ir tromboembolijos formas. Daugelis jų pastebi, kad beveik nuo pirmųjų naudojimo dienų jų sveikatos būklė gerokai pagerėjo. Tačiau šis vaistas turi daug kontraindikacijų ir šalutinį poveikį, kuris gali sukelti rimtą žalą sveikatai.
Flebologo specialistas
Dažnai skiriu Dabigatraną savo pacientams. Mano nuomone, tai yra vienas iš veiksmingų trombozės ir tromboembolinių ligų gydymo būdų.
Tai labai palengvina ūminių patologijų formų eigą, mažina uždegimą, skausmą. Vis dėlto, šis vaistas turi daug kontraindikacijų ir šalutinį poveikį, todėl jį reikia vartoti labai atsargiai ir tik pagal gydytojo parodymus.
Intensyviosios terapijos skyriaus vadovas
Iš taikymo praktikos
Pacientai vartoja žodį.
Ištyrus flebologą, man buvo diagnozuota giliųjų venų trombozė su recidyvuojančiu kursu. Man, gydytojas paskyrė vaistą Dabigatran.
Per dieną vartoju 300 mg šio vaisto. Gydymo kursas yra visą gyvenimą. Pradėjus vartoti šį vaistą, mano būklė labai pagerėjo, o skausmas ir diskomfortas išnyko.
Galina, 57 metai
Aš jau turėjau trombozę ir tromboemboliją. Pasikonsultavęs ir išnagrinėjęs gydytojas skyrė Dabigatran. Per dieną vartoju 2 kapsules po 110 mg. Gydymo kursas yra 6 mėnesiai. Per šį laikotarpį pastebėjau teigiamų rezultatų. Mano būklė tapo daug geriau, išnyko uždegimas, išnyko stiprus skausmas. Aš pradėjau jaustis daug lengviau.
Konstantinas, 62 metai
Kainų įkandimai
Dabigatrano pakuotės, kurioje yra 60 kapsulių 110 mg, kaina yra apie 2800-3000 rublių, pakuotėje, kurioje yra 10 kapsulių 75 mg 100-1200 rublių ir 30 kapsulių 150 mg 1400-1700 rublių.
Dabigatrano analogai, kuriuos prireikus galima pakeisti vaistu, arba, jei jo nėra, ateka:
Nurodymai, kaip naudoti vaistus, analogus, apžvalgas
Instrukcijos iš tabletes.rf
Pagrindinis meniu
Tik naujausios oficialios vaistų vartojimo instrukcijos! Mūsų svetainėje pateikiami nurodymai dėl narkotikų yra skelbiami nepakeistos formos, kurioje jie yra prijungti prie narkotikų.
Dabigatrano eteksilatas *
GYDYTOJŲ LAIKOTARPIAI, KURIUOS ATSIŽVELGIANT Į GYDYTOJAS, PRADĖTAS Į VYKDYTOJĄ. ŠIS INSTRUKCIJA TIK MEDICINOS DARBUOTOJAMS.
Veikliosios medžiagos Dabigatran eteksilato / Dabigatrani etexilas aprašymas.
Formulė: C34H41N7O5, cheminis pavadinimas: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksiloksi) karbonil] amino] iminometil] fenil] amino] metil] -1-metil-1H-benzimidazol-5-il-] -N-piridinil-beta-alanino etilesterio metansulfonatas.
Farmakologinė grupė: hematotropiniai vaistai / antikoaguliantai.
Farmakologinis poveikis: antikoaguliantas, antitrombozinis.
Farmakologinės savybės
Dabigatrano eteksilatas yra antikoaguliantas, tiesioginis trombino inhibitorius. Dabigatrano eteksilatas yra nefarmakologiškai aktyvus, mažai molekulinės masės aktyvaus dabigatrano pirmtakas. Prarijus dabigatraną, eteksilatas greitai absorbuojamas virškinimo trakte ir dėl hidrolizės, kurią katalizuoja esterazės, plazmoje ir kepenyse paverčiamas dabigatranu. Dabigatranas yra pagrindinė veiklioji medžiaga serume, kuri stipriai, konkurencingai, grįžtamai slopina trombiną. Trombino (serino proteazės) aktyvumo slopinimas neleidžia susidaryti kraujo krešuliui, nes trombinas konversijos kaskados procese konvertuoja fibrinogeną į fibriną. Dabigatranas slopina fibrino surišantį trombiną, laisvą trombiną ir trombino sukeltą trombocitų agregaciją. Antikoaguliantinis aktyvumas ir antitrombozinis poveikis dabigatranui buvo patvirtinti eksperimentiniuose tyrimuose dėl įvairių ex vivo trombozės ir in vivo modelių. Nustatytas tiesioginis ryšys tarp antikoaguliantinio poveikio ir dabigatrano koncentracijos serume. Dabigatranas pratęsia ekarino koaguliacijos laiką, trombino laiką, aktyvintą dalinį tromboplastino laiką.
Kai vaistas vartojamas per burną, pastebimas nuo dozės priklausantis greitas jo kiekio padidėjimas serume ir plotas po koncentracijos ir laiko kreive. Maksimali dabigatrano eteksilato koncentracija pasiekiama per 30 - 120 minučių. Pasiekus maksimalią koncentraciją, dabigatrano koncentracija serume sumažėja, kai galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 11 valandų. Galutinis pusinės eliminacijos laikas, pakartotinai vartojant vaistą, yra maždaug 12 - 14 valandų. Pusinės eliminacijos laikas nepriklauso nuo dozės. Jei sutrikusi inkstų funkcija, pusinės eliminacijos laikas pailgėja. Absoliutus dabigatrano biologinis prieinamumas vartojant dabigatrano eteksilatą kapsulėse, kurios yra padengtos hipromelioze, yra apie 6,5%. Maistas neturi įtakos vaisto biologiniam prieinamumui, tačiau laikas, per kurį pasiekiama didžiausia koncentracija, padidėja 2 valandomis. Vartojant dabigatrano eteksilatą 1–3 val. Po operacijos, vaisto absorbcijos greitis sumažėja. Anestezija, virškinimo trakto parezė, chirurgija gali būti svarbi lėtinant vaisto absorbciją. Paprastai vaisto absorbcijos greičio sumažėjimas stebimas tik operacijos dieną. Toliau dabigatranas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija pasiekiama praėjus 2 valandoms po nurijimo. Susijęs su plazmos baltymais 34 - 35%. Dabigatrano pasiskirstymo tūris yra 60 - 70 litrų. Dabigatrano eteksilatas hidrolizės procese, veikiant esterazei, visiškai ir greitai virsta dabigatranu, kuris yra pagrindinis aktyvus metabolitas kraujo serume. Konjugavus dabigatraną, susidaro 4 farmakologiškai aktyvūs acilglukuronidų izomerai: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Kiti metabolitai nustatomi tik naudojant labai jautrius metodus. Dabigatranas išsiskiria nepakitęs, daugiausia (85%) inkstų, 6% - žarnyne. Po 168 valandų po žymėto radioaktyviojo vaisto vartojimo 88 - 94% dozės pašalinama iš organizmo. Senyvi pacientai, koncentracijos kreivės ploto vertės yra didžiausios, o didžiausia koncentracija yra didesnė nei jaunų žmonių, atitinkamai 40–60% ir 25%. Šie pokyčiai susiję su amžiumi susijusiu kreatinino klirenso sumažėjimu. Kai sutrikusi inkstų funkcinė būklė, plotas po koncentracijos kreive - laikas ir pusinės eliminacijos laikas didėja priklausomai nuo kreatinino klirenso.
Indikacijos
Plaučių tromboembolijos arba ūminio giliųjų venų trombozės gydymas ir šių ligų mirčių prevencija; sisteminės tromboembolijos, insulto ir širdies ir kraujagyslių mirtingumo sumažėjimas prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams; venų tromboembolijos profilaktika pacientams po ortopedinių operacijų; plaučių embolijos ar pasikartojančių giliųjų venų trombozės ir šių ligų mirčių prevencija.
Dabigatrano eteksilato panaudojimo metodas ir dozė
Dabigatrano eteksilatas vartojamas per burną. Dozė yra 110 - 300 mg, priklausomai nuo įrodymų; vaistas vartojamas 1 - 2 kartus per dieną; gydymo režimas ir vartojimo trukmė priklauso nuo klinikinės situacijos ir indikacijų. Jei būtina dalytis dabigatrano eteksilatu ir aktyviais P-glikoproteino inhibitoriais (chinidinu, amiodaronu, verapamiliu), taip pat vidutinio sunkumo inkstų funkcinės būklės pablogėjimu (kreatinino klirensas 30-50 ml / min.), Pacientams, vyresniems nei 75 metų. kraujavimą iš virškinimo trakto reikia koreguoti. Perėjimas nuo dabigatrano parenterinio antikoaguliantų vartojimo ir atvirkščiai, taip pat nuo dabigatrano eteksilato naudojimo vitamino K antagonistų vartojimui ir atvirkščiai turėtų būti atliekamas pagal specialią schemą, atsižvelgiant į klinikinę situaciją ir indikacijas.
Naudokite dabigatrano eteksilatą atsargiai, kai yra didesnė kraujavimo rizika. Kai vartojate dabigatrano eteksilatą, galimas bet kokio lokalizacijos kraujavimas. Hemoglobino arba hematokrito sumažėjimas kraujyje, kraujospūdžio sumažėjimas yra pagrindas ieškoti kraujavimo šaltinio. Norint nustatyti pernelyg didelį antikoaguliacinį vaisto aktyvumą, būtina atlikti bandymus, siekiant nustatyti trombino ar ekarinovo krešėjimo laiką. Kai šių testų nėra, reikia naudoti testą aktyvuoto dalinio tromboplastino laiko nustatymui.
Priėmimas dabigatrano eteksilatu turi būti atšauktas su ūminiu inkstų nepakankamumu.
Inkstų funkcijos sumažėjimas (kreatinino klirensas 30–50 ml / min.), Vyresnis nei 75 metų, kartu vartojant P-glikoproteino inhibitorių, gali padidėti vaisto koncentracija serume. Šie veiksniai (netgi vienas) gali padidinti kraujavimo riziką.
Nerekomenduojama kartu vartoti dronedarono ir dabigatrano.
Bendras dabigatrano eteksilato ir šių vaistų vartojimas gali padidinti kraujavimo riziką: heparino darinius, nefrakcionuotą hepariną (išskyrus dozes, reikalingas arterijos ar venų kateterio palaikymui), natrio fondaparinuksą, mažos molekulinės masės heparinus, glikoproteino GP IIb blokatorius ir mitybos klijus. tikagreloras, dekstranas, tiklopidinas, rivaroksabanas, P-glikoproteino inhibitoriai (takrolimuzas, itrakonazolas, ciklosporinas, nelfinaviras, ritonavi Sakvinaviras), vitamino K antagonistų, kitų antikoaguliantų, antitrombocitinio vaistai (įskaitant aspirino ir klopidogrelio), nesteroidinių priešuždegiminių vaistų, selektyvus serotonino grįžtamos absorbcijos inhibitorius.
Padidėjęs kraujavimo pavojus (pvz., Neseniai pasireiškusi didelė trauma, biopsija, bakterinė endokarditas), būtina stebėti paciento būklę, kad būtų galima laiku nustatyti kraujavimo požymius.
Fibrinolitinių agentų naudojimas gali būti vertinamas tik esant normalioms trombino, ekarinovogo krešėjimo laiko, aktyvuoto dalinio tromboplastino laiko vertei.
Pacientai, vartojantys vaistą, padidina kraujavimo riziką invazinių procedūrų ar chirurginių operacijų metu. Todėl dabigatrano eteksilatas turėtų būti panaikintas bent vieną dieną iki jų laikymo. Prieš atliekant plataus masto operacijas, kurioms reikia visiškos hemostazės, arba pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, vaistas turi būti nutrauktas 2-4 dienas prieš operaciją. Jums reikia žinoti, kad inkstų nepakankamumo atveju dabigatrano klirensas gali būti pratęstas. Dabigatrano eteksilatas kontraindikuotinas esant sunkiam inkstų nepakankamumui (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml / min.), Tačiau jei vaistas vis dar vartojamas, jis turi būti atšauktas likus ne mažiau kaip 5 dienoms iki operacijos. Esant neatidėliotinai operacijai, dabigatrano eteksilato vartojimą reikia laikinai nutraukti. Chirurginę intervenciją rekomenduojama atlikti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų po paskutinės dabigatrano eteksilato dozės, jei tokia galimybė yra. Jei operacija negali būti atidėta, padidėja kraujavimo rizika. Šiuo atveju įvertinkite būtinybės imtis neatidėliotinos pagalbos ir kraujavimo rizikos santykį.
Tokios procedūros kaip spinalinė anestezija taip pat gali reikėti visiškai atstatyti hemostazę. Pakartotinis ar trauminis stuburo punkcija ir ilgalaikis epidurinio kateterio vartojimas gali didinti epidurinės hematomos ar nugaros kraujavimo riziką. Pirmoji vaisto dozė neturėtų būti naudojama iki 2 valandų po kateterio pašalinimo. Pacientus reikia stebėti, kad būtų išvengta neurologinių simptomų, kuriuos gali sukelti epidurinė hematoma arba kraujavimas iš stuburo.
Naudokite dabigatrano eteksilatą atsargiai transporto priemonių vairuotojams ir žmonėms, kurių profesijos susijusios su padidėjusia koncentracija ir psichomotoriniu greičiu.
Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas; hemoraginė diatezė; kliniškai reikšmingas kraujavimas; spontaniškas arba farmakologiškai sukeltas hemostazės sutrikimas; sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml / min); organų pažeidimas dėl kliniškai reikšmingo kraujavimo (įskaitant hemoraginį insultą per šešis mėnesius iki gydymo pradžios); piktybinių navikų, turinčių didelę kraujavimo riziką, buvimas; didelė kraujavimo rizika, atsirandanti dėl neseniai ar jau egzistuojančios virškinimo trakto opos; neseniai nugaros ar smegenų operacijos ar oftalmologinė chirurgija, neseniai įvykęs intrakranijinis kraujavimas, neseniai nugaros smegenų ar smegenų pažeidimas; įgimtas arterioveninis defektas; kraujagyslių aneurizmos arba dideli intracerebriniai ar intravertebriniai kraujagyslių sutrikimai; įtarimas ar stemplės venų varikozė; dalintis ketokonazolu sisteminiam vartojimui, itrakonazolas, ciklosporinas, dronedaronas, takrolimuzas; bet kokių kitų antikoaguliantų, įskaitant mažos molekulinės masės heparinus (daltepariną, enoksapariną ir kt.), nefrakcionuoto heparino, geriamųjų antikoaguliantų (rivaroksabano, varfarino, apiksabano ir kt.), heparino darinių (fondaparinukso ir kt.), išskyrus priežastį, kodėl priežastis buvo priežastis, kodėl priežastis buvo priežastis. jei naudojamas nefrakcionuotas heparinas dozėmis, kurios yra būtinos arteriniam ar centriniam veniniam kateteriui palaikyti; protezavimo širdies vožtuvo buvimas; sutrikusi kepenų funkcija ir kepenų patologija, galinti paveikti išlikimą; iki 18 metų amžiaus (klinikinių duomenų nėra).
Naudojimo apribojimai. T
Sąlygos, kurios padidina kraujavimo riziką: vidutiniškai sumažėjusi inkstų funkcija (kreatinino klirensas 30–50 ml / min.), 75 metų ir vyresnės, dalijantis P-glikoproteino inhibitorius (išskyrus nurodytus kontraindikacijose), įgimtas ar įgytas kraujo krešėjimo sistemos ligas, kūno svoris mažesnis nei 50 kg, trombocitopenija ar funkciniai trombocitų defektai, kartu vartojant acetilsalicilo rūgštį, nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, selektyvius serotonino reabsorbcijos inhibitorius pidogrelis, selektyvūs norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai, taip pat kiti vaistai, kurių vartojimas gali sutrikdyti hemostazę; bakterinė endokarditas, neseniai įvykusi didelė trauma arba biopsija, gastritas, ezofagitas arba gastroezofaginio refliukso liga.
Naudojimas vaikingoms patelėms ir laktacijos metu
Duomenų apie dabigatrano eteksilato vartojimą nėštumo metu nėra. Nežinoma rizika žmonėms. Neigiamas poveikis naujagimių postnataliniam vystymuisi arba eksperimentinių tyrimų vaisingumui nenustatytas. Reprodukcinio amžiaus moterims reikia naudoti patikimus kontracepcijos metodus, kad būtų išvengta nėštumo pradžios vaisto terapijos metu. Nėštumo atveju vaisto vartojimą reikia nutraukti, išskyrus atvejus, kai numatoma nauda motinai yra didesnė už galimą riziką vaisiui. Gydant dabigatrano eteksilatu, žindymą reikia nutraukti.
Šalutinis poveikis dabigatrano eteksilatui
Kraujo ir kraujotakos sistema: trombocitopenija, anemija, kraujavimas, hematoma, kraujavimas iš žaizdos.
Nervų sistema: kraujavimas į vidų.
Imuninė sistema: padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant išbėrimą, niežulį, dilgėlinę, bronchų spazmą.
Virškinimo sistema: kraujavimas iš tiesiosios žarnos, kraujavimas iš virškinimo trakto, hemorojaus kraujavimas, viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija, išopėjimas gleivinei virškinimo trakto, pykinimas, gastroezofaginio refliukso liga, gastroezofagit, vėmimas, padidinti kepenų transaminazių, rijimo sutrikimas, hiperbilirubinemija, pažeidimas kepenų funkcija.
Kvėpavimo sistema: hemoptysis, kraujavimas iš nosies.
Skeleto ir raumenų sistema: hemartrozė.
Urogenitalinė sistema: hematurija, kraujavimas iš šlapimo.
Odos ir poodinio audinio odos hemoraginis sindromas.
Procedūrų pažeidimai, toksiškumas ir komplikacijos: kraujavimas iš kateterio įterpimo vietos, kraujavimas iš injekcijos vietos, kraujavimas iš chirurginės prieigos vietos, po trauminė hematoma, kraujavimas po žaizdos gydymo, hematoma po žaizdos gydymo, sekrecija iš žaizdos, išsiskyrimas iš žaizdos, išsiskyrimas iš žaizdos, išsiskyrimas iš žaizdos, išleidimas iš žaizdos po procedūros, pooperacinė anemija, žaizdų drenažas, drenažas po žaizdų gydymo.
Sąveika dabigatrano eteksilatu su kitomis medžiagomis
Vienalaikis dabigatrano eteksilato vartojimas kartu su vaistais (įskaitant K vitamino antagonistus), kurie turi įtakos krešėjimo procesams arba hemostazei, gali žymiai padidinti kraujavimo riziką.
Dabigatrano eteksilatas yra P-glikoproteino transportavimo molekulės substratas. P-glikoproteinų inhibitorių (verapamilio, amiodarono, dronedarono, chinidino, klaritromicino, ketokonazolo sisteminis vartojimas, ulipristalis, tikagreloras, takrolimuzas, ciklosporinas) bendras vartojimas padidina dabigatrano kiekį serume.
Dabigatrano eteksilatas nėra kliniškai reikšmingas P-glikoproteino inhibitorius. Farmakokinetinės sąveikos nenustatyta, kai dalijamasi dabigatrano eteksilatu ir digoksinu, kuris yra P-glikoproteino substratas. Vandetanibas, kurio išsiskyrimas vyksta dalyvaujant P-glikoproteino transporteriui, gali padidinti dabigatrano eteksilato koncentraciją plazmoje.
Būtina vengti dalintis dabigatrano eteksilatu su P-glikoproteinų induktoriais (rifampicinu, karbamazepinu, jonažolėmis ir kt.), Nes sumažėja dabigatrano poveikis.
Dalinant dabigatrano eteksilatu ir acetilsalicilo rūgštimi, klopidogrelis padidina kraujavimo riziką.
Pantoprazolas ir kiti protonų siurblio inhibitoriai sumažina koncentracijos kreivės plotą - dabigatrano eteksilato laiką.
Perdozavimas
Perdozavus dabigatrano eteksilatą, gali atsirasti hemoraginių komplikacijų. Narkotikų panaikinimas, atliekant simptominį gydymą; rekomenduojama užtikrinti tinkamą diurezę; atlikti cirkuliuojančio kraujo tūrio ir chirurginio hemostazės papildymą; galima šviežios šaldytos plazmos perpylimas arba šviežio viso kraujo naudojimas; gali būti naudojamas rekombinantinis VIIa faktorius arba II, IX arba X koncentratai, aktyvuoto protrombino komplekso krešėjimo faktoriai arba koncentratai; trombocitopenijos atveju gali būti svarstomas trombocitų masės naudojimas; vaistas gali būti pašalintas hemodializės metu, tačiau klinikinė patirtis, susijusi su dializės perdozavimu, yra ribota; specifinio priešnuodžio nėra.
Dabigatrano eteksilatas (dabigatrano eteksilatas)
Turinys
Struktūrinė formulė
Rusijos vardas
Cheminės medžiagos lotyniškas pavadinimas Dabigatran eteksilatas
Cheminis pavadinimas
Etilas 3-<[(2-<[(4-
Bendroji formulė
Farmakologinė medžiagos medžiaga Dabigatran eteksilatas
Nosologinė klasifikacija (ICD-10)
CAS kodas
Medžiagos charakteristikos Dabigatran eteksilatas
Tiesioginis trombino inhibitorius.
Dabigatrano eteksilato mezilatas - nuo geltonos baltos iki geltonos spalvos miltelių. Sotusis tirpalas vandenyje turi 1,8 mg / ml tirpumą. Lengvai tirpsta metanolyje, šiek tiek tirpsta etanolyje ir blogai tirpsta izopropanolyje. Molekulinė masė - 723,86 (mezilatas); 627,75 (bazė).
Farmakologija
Dabigatrano eteksilatas yra nedidelės molekulinės masės, ne farmakologiškai aktyvus dabigatrano formos pirmtakas. Prarijus dabigatraną, eteksilatas greitai absorbuojamas virškinamajame trakte ir hidrolizės būdu, katalizuojant esterazėmis, kepenyse ir kraujo plazmoje paverčiamas dabigatranu. Dabigatranas yra stiprus, konkurencingas, grįžtamasis tiesioginis trombino ir pagrindinės kraujo plazmos veikliosios medžiagos inhibitorius. Kadangi trombinas (serino proteazė) koaguliacijos metu konvertuoja fibrinogeną į fibriną, trombino aktyvumo slopinimas neleidžia susidaryti trombui. Dabigatranas slopina laisvąjį trombiną, trombiną jungia fibrino krešulys ir trombino sukeltą trombocitų agregaciją. Tiriant įvairius trombozės modelius in vivo ir ex vivo, antitrombozinis poveikis ir dabigatrano antikoaguliantinis poveikis po iv. Vartojimo ir dabigatrano eteksilato buvo patvirtinti išgėrus. Nustatyta tiesioginė koreliacija tarp dabigatrano koncentracijos kraujo plazmoje ir antikoagulianto poveikio sunkumo. Dabigatranas pailgina APTT, ekarinovo krešėjimo laiką (EVS) ir trombino laiką (TV).
Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po didelių sąnarių endoprotezavimo
Klinikinių tyrimų su pacientais, kuriems atliekama ortopedinė operacija - kelio ir klubo sąnario artroplastika, rezultatai patvirtino hemostazės parametrų išlaikymą ir 75 arba 110 mg dabigatrano eteksilato ekvivalentiškumą po 1-4 valandų po operacijos ir vėlesnę 150 arba 220 mg dozę vieną kartą per parą. 6–10 dienų (su kelio sąnario operacija) ir 28–35 dienas (klubo sąnaryje), lyginant su natrio enoksaparinu 40 mg 1 kartą per parą, kuri buvo vartojama prieš ir po operacijos.
Antitrombozinio efekto lygiavertiškumas dabigatrano eteksilatui buvo nustatytas, kai buvo įvertintas 150 mg arba 220 mg, lyginant su natrio enoksaparinu, vartojant 40 mg per parą dozę, kuri apima visus VTE ir visų priežasčių mirties atvejus.
Insulto ir sisteminės tromboembolijos profilaktika pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu
Ilgai, vidutiniškai apie 20 mėnesių, pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu ir vidutinio ar didelio insulto ar sisteminės tromboembolijos rizika, nustatyta, kad dabigatrano eteksilatas, vartojamas po 110 mg, vartojamas 2 kartus per parą, nebuvo prastesnis už varfariną insulto ir sisteminio profilaktikai. tromboembolija pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu; taip pat ir dabigatrano grupėje, pastebėtas kraujavimas į kraujavimą ir bendras kraujavimo dažnis. Didesnė dozė (150 mg 2 kartus per parą) žymiai sumažino išeminio ir hemoraginio insulto, širdies ir kraujagyslių mirtingumo, intrakranijinio kraujavimo riziką ir bendrą kraujavimo dažnumą, palyginti su varfarinu. Mažesnę dabigatrano dozę, palyginti su varfarinu, buvo žymiai mažesnė.
Grynasis klinikinis poveikis buvo įvertintas nustatant bendrą galutinį tašką, įskaitant insultą, sisteminę tromboemboliją, plaučių tromboemboliją, ūminį miokardo infarktą, širdies ir kraujagyslių mirtingumą ir didelį kraujavimą.
Metinis šių reiškinių dažnis pacientams, vartojantiems dabigatrano eteksilatą, buvo mažesnis nei vartojusių varfariną.
Pacientams, gydytiems dabigatrano eteksilatu, kepenų funkcijos laboratorinių parametrų pokyčiai buvo pastebimi panašiu ar mažesniu dažniu, palyginti su pacientais, vartojančiais varfariną.
Tromboembolijos prevencija pacientams, sergantiems protezų širdies vožtuvais
Klinikinių II fazės dabigatrano ir varfarino vartojimo pacientams, kuriems atliekama chirurginė operacija, siekiant pakeisti širdies vožtuvą mechaniniu protezu (neseniai atliktos operacijos ir operacijos, atliktos prieš daugiau nei 3 mėnesius), metu pastebėtas tromboembolijos ir viso kraujavimo atvejų padidėjimas (daugiausia dėl nedidelio kraujavimo). ) pacientams, gydomiems dabigatrano eteksilatu. Ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu didelį kraujavimą daugiausia nulėmė hemoraginis susiformavimas perikarde, ypač pacientams, kuriems ankstyvuoju laikotarpiu (trečią dieną) po chirurginio širdies vožtuvų pakeitimo buvo paskirta dabigatrano eteksilatas.
Tromboembolinės komplikacijos ir kraujavimas pacientams, sergantiems protezų širdies vožtuvais
Dabigatrano eteksilato saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas RE-ALIGN tyrime, kuriame pacientai, kuriems buvo dvigubo mechaninio protezavimo širdies vožtuvai (neseniai implantuoti ar implantuoti daugiau kaip prieš 3 mėnesius iki pacientų įtraukimo į tyrimą), buvo atsitiktinai suskirstyti į varfariną arba dabigatrano eteksilatą 150 dozių., 220 arba 300 mg du kartus per parą. RE-ALIGN tyrimas buvo nutrauktas anksti dėl didesnio tromboembolijos (vožtuvo trombozės, insulto, trumpalaikio išeminio priepuolio ir miokardo infarkto) ir didelių kraujavimų (daugiausia pooperacinio perikardo efuzijos, reikalaujančios intervencijos atstatyti hemodinaminę pusiausvyrą) dažnumo, palyginti su gydymu dabigatranu. varfarino gydymo grupę. Šie kraujavimai ir tromboembolinės komplikacijos buvo pastebėtos tiek pacientams, kurie pradeda vartoti dabigatrano eteksilatą per tris dienas po chirurginės operacijos, kai buvo implantuotas mechaninis vožtuvas, ir pacientams, kuriems vožtuvai buvo implantuoti daugiau nei prieš 3 mėnesius iki įtraukimo į tyrimą. Šiuo atžvilgiu dabigatrano eteksilato vartojimas draudžiamas pacientams, turintiems mechaninius vožtuvų protezus (žr. "Kontraindikacijos").
Dabigatrano eteksilato vartojimas siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu arba esant kitoms širdies vožtuvų širdies ligoms, įskaitant širdies vožtuvo bioprotezę, nebuvo tiriamas ir nerekomenduojamas.
Ūminės giliųjų venų trombozės (DVT) ir (arba) plaučių tromboembolijos (PE) gydymas ir šių ligų sukeltų mirčių prevencija
Klinikinių tyrimų su pacientais, sergančiais ūminiu THV ir (arba) plaučių embolija, kurie iš pradžių gavo parenterinį gydymą mažiausiai 5 dienas, rezultatai patvirtino, kad dabigatrano eteksilatas, vartojamas po 150 mg, vartojamas 2 kartus per parą, nebuvo mažesnis už varfariną veiksmingumo mažinimo požiūriu. pasikartojančių simptominių THV ir (arba) plaučių embolijos bei mirčių dėl šių ligų dažnis per 6 mėnesių gydymo laikotarpį. Pacientams, gydomiems dabigatrano eteksilatu, kraujavimas buvo pastebėtas daug rečiau nei vartojusiems varfariną.
Visų besitęsiančių VTE tyrimų metu miokardo infarkto dažnis visose gydymo grupėse buvo mažas.
Kepenų funkcijos rodikliai. Atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo aktyvūs lyginamieji vaistai, galimi kepenų funkcijos parametrų pokyčiai pasireiškė pacientams, kurie vartojo dabigatrano eteksilatą, panašiai ar mažesniu dažniu nei pacientams, vartojusiems varfariną. Tyrime, kuriame dalyvavo placebas, tarp natūrigatrano ir placebą vartojančių grupių kepenų funkcijos rodiklių pokyčiai, galbūt kliniškai reikšmingi, reikšmingai nesiskyrė.
Pasikartojančių THV ir (arba) plaučių embolijos bei šių ligų sukeltos mirties prevencija
Klinikinio tyrimo su recidyvuojančiais DVT ir PE pacientais, kuriems 3–12 mėnesių buvo skiriamas antikoaguliantinis gydymas, rezultatai, patvirtinantys, kad dabigatrano eteksilato vartojimas su 150 mg doze du kartus per parą buvo mažesnis už gydomąjį varfarino poveikį (p = 0,0135). Pacientams, gydomiems dabigatrano eteksilatu, kraujavimas buvo pastebėtas daug rečiau nei vartojusiems varfariną.
Atliekant tyrimą, kuriame dabigatrano eteksilatas buvo lyginamas su placebu 6–18 mėnesių pacientams, kurie jau vartojo vitamino K antagonistus, nustatyta, kad dabigatranas buvo pranašesnis už placebą, kad būtų užkirstas kelias recidyvuojančiam simptominiam DVT / PELA, įskaitant mirtį nuo nežinomos priežasties; rizikos sumažėjimas gydymo laikotarpiu buvo 92% (p 80 ml / min.).
Naudojant hemodializę pacientams, kuriems nėra prieširdžių virpėjimo, nustatyta, kad išsiskiriančio vaisto kiekis yra proporcingas kraujo tekėjimo greičiui. Dializės trukmė, esant 700 ml / min dializės srautui. buvo 4 val., o kraujo tekėjimo greitis buvo 200 ml / min. arba 350–390 ml / min. Dėl to buvo pašalintos atitinkamai 50 ir 60% laisvo ir viso dabigatrano koncentracijos. Dabigatrano antikoagulianto aktyvumas sumažėjo, mažėjant koncentracijai plazmoje, PK ir PD santykis nepasikeitė.
Kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (7–9 balai Child-Pugh skalėje), dabigatrano koncentracija kraujo plazmoje nepasikeitė, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi.
Kūno svoris Tyrimų metu bazigalio dabigatrano koncentracija pacientams, sveriantiems daugiau kaip 100 kg, buvo maždaug 20% mažesnė nei pacientams, sveriantiems 50–100 kg. Daugumos (80,8%) pacientų kūno svoris buvo ≥50–12 mėnesių 4936, 4939 ir 5193 pacientų,> 24 mėnesiai - 2387, 2405 ir 2470 pacientų, kurių vidutinė ekspozicija buvo 20,5; 20,3 ir 21,3 mėnesiai, bendras asmenų skaičius 10,242; 10,261 ir 10,659.
Narkotikų vartojimo nutraukimas tyrime RE-LY
Nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas, dažnis buvo 21% tiems, kurie vartojo dabigatrano eteksilatą 150 mg ir 16% vartojusių varfariną. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių nutraukta dabigatrano eteksilatas, buvo kraujavimas ir virškinimo trakto sutrikimai (ty dispepsija, pykinimas, pilvo skausmas, kraujavimas iš virškinimo trakto, viduriavimas).
Informacija apie 110 mg dabigatrano eteksilato dozę yra ribota, nes ši dozė nėra patvirtinta naudoti šiai indikacijai.
Toliau pateikiami duomenys apie didelės kraujavimo dažnumą RE-LY tyrimo metu gydymo laikotarpiu. Didelis kraujavimas buvo apibrėžiamas kaip kraujavimas, kartu su vienu ar keliais iš šių simptomų: hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ≥ 2 g / dl, ≥ 2 raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas, kraujavimas gyvybinėje srityje arba mirtinas. Intrakranijinė kraujavimas apėmė intracerebrinį (hemoraginį insultą), subarachnoidinį ir subduralinį kraujavimą.
Patvirtinti didelio kraujavimo atvejai 1 gydymo laikotarpiu
Šalia pavadinimo buvo nurodyta pacientų, kuriems buvo nustatytas didelis kraujavimas, vartojant dabigatrano eteksilatą 150 mg dozę, skaičius; skliausteliuose - šio kraujavimo dažnis procentais 100 žmonių metų (%) 2; atskirtos kableliais - panašūs duomenys pacientų grupėje, vartojant varfariną; toliau - dabigatrano eteksilato / varfarino (95% PI) rizikos santykis.
150 mg dabigatrano eteksilato vartojo 6059 pacientai, varfarinas - 5998 pacientai.
Pagrindinis kraujavimas 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).
Intrakranijinis kraujavimas 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).
- Hemoraginė insultas 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).
- Kitos intrakranijinės hemoragijos rūšys: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).
Kraujavimas iš virškinimo trakto: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).
Mirtinas kraujavimas 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).
- Intrakranijinis kraujavimas: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).
- Ekstrakranijinis kraujavimas 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).
1 Pacientai gydymo metu arba 2 dienas po tyrimo nutraukimo. Didelio kraujavimo atvejai kiekvienoje subkategorijoje buvo skaičiuojami vieną kartą vienam pacientui, tačiau pacientai gali turėti kraujavimą iš kelių subkategorijų.
2 Metinis įvykių dažnis per 100 pacientų metų = 100 × dalyvių skaičius su įvykiu / asmeniniais metais. Asmenų metai buvo apibrėžiami kaip bendrasis dienų skaičius, praėjęs nuo pirmosios vaisto dozės iki įvykio pradžios dienos, paskutinės vaisto dozės dienos + 2, mirties data (bet kuri data, kuri buvo pirmoji) visuose gydomuose pacientuose, padalinta iš 365,25. Pakartotinių tos pačios kategorijos įvykių atveju buvo apsvarstytas pirmasis įvykis.
3 Apibrėžiamas kaip kraujavimas, kartu su vienu ar keliais iš šių simptomų: hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ≥ 2 g / dl, ≥ 2 raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas, kraujavimas gyvybiškai svarbioje srityje arba mirtinas.
4 Intrakranijinis kraujavimas apima intracerebrinį (hemoraginį insultą), subaracidoidinį ir subduralinį kraujavimą.
5 Remiantis gydymo metu atliktos analizės rezultatais, pagrįstu gyventojų saugumu.
6 Mirtinas kraujavimas: patvirtintas didelis kraujavimas, kaip apibrėžta aukščiau, su tyrėju nurodant mirtiną pasekmę, kurios pagrindinė priežastis buvo kraujavimas.
7 Ekstrakranijinis mirtinas kraujavimas: didelis kraujavimas, kaip apibrėžta aukščiau, ir mirties pareiškimas, kurio pagrindinė priežastis buvo kraujavimas, bet be kiaušidžių kraujavimo simptomų, remiantis tyrėjo klinikiniu įvertinimu.
Pacientams, vartojusiems 150 mg dabigatrano eteksilato, buvo pastebėtas didesnis kraujavimas iš virškinimo trakto, negu vartojant varfariną (atitinkamai 6,6 ir 4,2%).
Didelio kraujavimo pavojus buvo panašus, kai vartojant dabigatrano eteksilatą 150 mg dozėje ir varfarinu visuose pagrindiniuose pogrupiuose, apibrėžtuose pagal pradines charakteristikas, išskyrus amžių, kai vartojant dabigatrano eteksilatą buvo pastebėtas didesnis kraujavimas (1,2%; 95 pav. % CI: nuo 1 iki 1,5) pacientams ≥75 metų.
Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos
Pacientams, kurie vartojo 150 mg dabigatrano eteksilato, buvo didesnių nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų (35, palyginti su 24% varfarino vartojusių pacientų). Tai dažniausiai buvo dispepsija (įskaitant pilvo skausmą, pilvo skausmą, pilvo diskomfortą ir epigastrišką diskomfortą) ir gastrito simptomai (įskaitant GERD, esophagitis, erozinis gastritas, skrandžio kraujavimas, hemoraginis gastritas, hemoraginis erozinis gastritas, opa). GIT).
RE-LY tyrime buvo pranešta apie padidėjusį jautrumą vaistams (įskaitant dilgėlinę, išbėrimą ir niežulį), alerginę edemą, anafilaksinę reakciją ir anafilaksinį šoką.
Dabigatrano eteksilatas 150 mg dozėje paėmė 2553 pacientus, varfariną - 2554 pacientus.
Pagrindinis kraujavimas 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).
- Mirtinas kraujavimas: 1 (0,04), 2 (0,1).
- Kraujavimas gyvybiškai svarbioje srityje arba organe: 7 (0,3), 15 (0,6).
- Sumažinus Hb ≥ 2 g / dL arba perpylimą ≥ 2 vienetų viso kraujo arba raudonųjų kraujo kūnelių: 32 (1,3), 38 (1,5).
Sunkus kraujavimas įvairiose srityse 2
- Intrakranijinis: 2 (0,1), 5 (0,2).
- Retroperitoninė: 2 (0,1), 1 (0,04).
- Vidutinė: 2 (0,1), 4 (0,2).
- Į raumenis: 2 (0,1), 6 (0,2).
- Virškinimo trakto: 15 (0,6), 14 (0,5).
- Urogenitalis: 7 (0,3), 14 (0,5).
- Kiti: 8 (0,3), 8 (0,3).
Klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas, nesusijęs su dideliais: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).
Bet koks kraujavimas: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).
Pastaba: sunkus kraujavimas gali atitikti daugiau nei vieną kriterijų.
1 Pacientai, turintys bent vieną didelės kraujavimo epizodą.
2 Kraujavimo sritį nurodo vertintojas. Pacientai gali turėti kraujavimą daugiau nei vienoje vietoje.
2 Pasitikėjimo intervalas.
Bet kokio kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis pacientams, vartojusiems dabigatrano eteksilatą 150 mg doze, buvo 3,1% (2,4% varfarino).
RE-MEDY ir RE-SONATE tyrimai parodė, kaip saugu vartoti dabigatrano eteksilatą, siekiant sumažinti pasikartojančių DVT ir PE riziką.
RE-MEDY tyrimas yra aktyvus kontrolinis tyrimas (varfarinas), kuriame 1430 pacientų, anksčiau vartojusių 3–12 mėnesių geriamąjį antikoaguliantą, gavo 150 mg du kartus per parą dabigatrano eteksilato. RE-MEDY tyrime dalyvavusių pacientų kombinuoto gydymo trukmė buvo iki 3 metų, vidutinė ekspozicija buvo 473 dienos.
Toliau pateikiamas RE-MEDY tyrimas apie kraujavimo dažnumą.
Šalia pavadinimo buvo nurodytas pacientų, kuriems, vartojant dabigatrano eteksilatą, dozė 150 mg du kartus per parą, buvo nustatytas kraujavimas; skliausteliuose - šio kraujavimo dažnis procentais; atskirtos kableliais - panašūs duomenys pacientų grupėje, vartojant varfariną; toliau - rizikos santykis (95% CI) 3.
Dabigatrano eteksilatas 150 mg dozėje buvo vartojamas 1430 pacientų, varfarino - 1426 pacientų.
Pagrindinis kraujavimas 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).
- Mirtinas kraujavimas: 0, 1 (0,1).
- Kraujavimas gyvybiškai svarbioje srityje arba organe: 7 (0,5), 11 (0,8).
- Hb koncentracijos sumažėjimas ≥ 2 g / dL arba perpylimas ≥ 2 vienetų viso kraujo ar raudonųjų kraujo kūnelių: 7 (0,5), 16 (1,1).
Didelė kraujavimas įvairiose srityse 2.
- Intrakranijinis: 2 (0,1), 4 (0,3).
- Intraokuliarinis: 4 (0,3), 2 (0,1).
- Retroperitoninė: 0, 1 (0,1).
- Vidutinė: 0, 2 (0,1).
- Į raumenis: 0, 4 (0,3).
- Virškinimo trakto: 4 (0,3), 8 (0,6).
- Urogenitalis: 1 (0,1), 1 (0,1).
- Kiti: 2 (0,1), 4 (0,3).
Klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas, nesusijęs su dideliais: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).
Bet koks kraujavimas: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).
Pastaba: sunkus kraujavimas gali atitikti daugiau nei vieną kriterijų.
1 Pacientai, turintys bent vieną didelės kraujavimo epizodą.
2 Kraujavimo sritį nurodo vertintojas. Pacientai gali turėti kraujavimą daugiau nei vienoje vietoje.
3 Pasitikėjimo intervalas.
Atliekant RE-MEDY tyrimą, pacientams, vartojusiems 150 mg dabigatrano eteksilato, kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis buvo 3,1% (palyginti su 2,2% vartojant varfariną).
RE-SONATE yra placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame 684 pacientai vartojo dabigatrano eteksilatą 150 mg dozę du kartus per parą po 6–18 mėnesių geriamojo antikoagulianto gydymo. RE-SONATE tyrime dalyvavusių pacientų kombinuoto gydymo trukmė buvo iki 9 mėnesių, vidutinė ekspozicijos vertė - 165 dienos.
Toliau pateikiamas RE-SONATE tyrimas apie kraujavimo dažnumą.
Šalia pavadinimo pacientų, kuriems, vartojant dabigatrano eteksilatą, 150 mg du kartus per parą, kraujavimas, skaičius, skliausteliuose yra šio kraujavimo procentas procentais, po to - kablelis - panašūs duomenys pacientų grupėje, kurie vartojo varfariną, tada - rizikos santykis (95% PI) 3.
Dabigatrano eteksilatas 150 mg dozėje paėmė 684 pacientus, varfariną - 659 pacientus.
Pagrindinis kraujavimas 1: 2 (0,3), 0.
Kraujavimas gyvybiškai svarbioje srityje arba organe: 0, 0.
Virškinimo trakto: 2 (0,3), 0.
Klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas, nesusijęs su dideliais: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).
Bet koks kraujavimas: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).
Pastaba: sunkus kraujavimas gali atitikti daugiau nei vieną kriterijų.
1 Pacientai, turintys bent vieną didelės kraujavimo epizodą.
2 Kraujavimo sritį nurodo vertintojas. Pacientai gali turėti kraujavimą daugiau nei vienoje vietoje.
3 Pasitikėjimo intervalas.
Atliekant RE-SONATE tyrimą, 150 mg mg dabigatrano eteksilato vartojusiems pacientams kraujavimas iš virškinimo trakto buvo 0,7% (0,3%, palyginti su placebu).
Klinikiniai miokardo infarkto atvejai
Aktyviai kontroliuojamuose VTE sergančių pacientų tyrimuose buvo nustatyta didesnė kliniškai reikšmingo miokardo infarkto dažnis pacientams, kurie vartojo dabigatrano eteksilatą [20 (0,66 iš 100 pacientų metų)], negu pacientams, vartojusiems varfariną [5 (0,17 100 pacientų metų]]. Placebo kontroliuojamame tyrime buvo pastebėtas panašus ne mirtino ir mirtino kliniškai reikšmingo miokardo infarkto dažnis pacientams, vartojusiems dabigatrano eteksilatą [1 (0,32 už 100 pacientų metų)], ir tiems, kurie vartojo placebą [1 (0,34 vienam pacientui) 100 pacientų metų)].
Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos
Keturiuose pradiniuose tyrimuose pacientams, kurie vartojo dabigatrano eteksilatą 150 mg dozėje, buvo panašių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis (24,7 ir 22,7% varfarino vartojusių pacientų). Dyspepsija (įskaitant pilvo viršutinės dalies skausmą, pilvo skausmą, pilvo diskomfortą ir epigastrinį diskomfortą) buvo stebėta 7,5% pacientų, vartojusių dabigatrano eteksilatą, palyginti su 5,5% vartojant varfariną, panašius į gastritą (įskaitant gastritą, GERD, ezofagitą). erozinis gastritas ir kraujavimas) buvo stebėti 3% atvejų, palyginti su 1,7% atvejų.
4 pradiniuose tyrimuose 0,1% pacientų, vartojusių dabigatrano eteksilatą, stebėta padidėjusio jautrumo vaistams (įskaitant dilgėlinę, išbėrimą ir niežulį), alerginę edemą, anafilaksinę reakciją ir anafilaksinį šoką.
DVT ir PEH profilaktika po klubo sąnario protezavimo
Dviejuose akluose, randomizuotuose, aktyviai kontroliuojamuose dabigatrano eteksilato (RE-NOVATE ir RE-NOVATE II) tyrimuose buvo 5476 pacientai. Šių tyrimų metu demografinės charakteristikos buvo panašios tiek tarp tyrimų, tiek tarp gydymo grupių. Apie 45,3% pacientų buvo vyrai, vidutinis amžius - 63,2 metų. Dauguma pacientų buvo kaukazo (96,1%), 3,6% mongoloido ir 0,3% negroido, kurių vidutinė kreatinino koncentracija buvo 92 ml / min.
Kraujavimo atvejai tyrimuose RE-NOVATE ir RE-NOVATE II buvo klasifikuojami kaip pagrindiniai kraujavimai, jei jie atitinka bent vieną iš šių kriterijų: mirtinas kraujavimas; simptominis kraujavimas gyvybiškai svarbioje srityje arba organe (intraokulinis, intrakranijinis, intraspinalinis ar retroperitoninis kraujavimas); kraujavimas, sukeliantis Hb lygio sumažėjimą ≥ 2 g / dl (1,24 mmol / l) arba daugiau; sukelia 2 ar daugiau viso kraujo ar raudonųjų kraujo kūnelių vienetų perpylimą; reikia nutraukti gydymą; pakartotinai.
Tyrime RE-NOVATE, siekiant įvertinti dabigatrano eteksilato veiksmingumą DVT ir PE profilaktikai, pacientams, kuriems atliekama klubo sąnario pakeitimo operacija, dabigatrano eteksilatas buvo lyginamas su 75 mg geriamaisiais vaistais nuo 1 iki 4 valandų po operacijos, o po to - 150 mg vieną kartą per parą - 110 mg geriamojo dabigatrano eteksilato po 1–4 val. po operacijos, po to 220 mg vieną kartą per parą ir natrio enoksapariną, kai vartojama 40 mg kartą per parą, pradedant nuo vakaro prieš operaciją. Atliekant tyrimą RE-NOVATE II, siekiant įvertinti dabigatrano eteksilato veiksmingumą DVT ir PE profilaktikai, pacientams, kuriems atliekama klubo sąnario keitimo operacija, dabigatrano eteksilatas buvo lyginamas 110 mg dozės per burną nuo 1 iki 4 valandų po operacijos, o po to - 220 mg vieną kartą per parą. Enoksaparino natrio s / c 40 mg kartą per parą, pradedant nuo vakaro prieš operaciją. RE-NOVATE ir RE-NOVATE II tyrimuose pacientai 28–35 dienas vartojo dabigatrano eteksilatą arba natrio enoksapariną, kurio vidutinė ekspozicija buvo 33 dienos.
Toliau pateikiami duomenys apie pacientų, kuriems atliktas kraujavimas atliekant tyrimus RE-NOVATE ir RE-NOVATE II, skaičių. Šalia pavadinimo yra pacientų, kuriems kraujavimas buvo užfiksuotas vartojant dabigatrano eteksilatą, skaičius; skliausteliuose - šio kraujavimo dažnis procentais; kableliais atskirtas - panašūs duomenys pacientų grupėje, kurie vartojo natrio enoksapariną.
RE-NOVATE tyrimo metu kraujavimo atvejai
Dabigatrano eteksilatą 220 mg doze vartojo 1146 pacientai, natrio enoksaparino - 1154 pacientai.
Pagrindinis kraujavimas: 23 (2), 18 (1.6).
Klinikiniu požiūriu reikšmingas mažas kraujavimas: 48 (4.2), 40 (3.5).
Bet koks kraujavimas: 141 (12,3), 132 (11,4).
Atliekant kraujavimą RE-NOVATE II tyrime
Dabigatrano eteksilatas, vartojant 220 mg dozę, vartojo 1010 pacientų, enoksaparino natrio druska - 1003 pacientai.
Pagrindinis kraujavimas: 14 (1,4), 9 (0,9).
Klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas: 26 (2,6), 20 (2).
Bet koks kraujavimas: 98 (9,7), 83 (8.3).
Dviejuose tyrimuose didelių kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis pacientams, gydomiems dabigatrano eteksilatu ir natrio enoksaparinu, buvo toks pat (0,1%), bet kokio kraujavimo iš virškinimo trakto dažnis buvo 1,4%, kai dabigatrano eteksilatas buvo skiriamas po 220 mg ir 0 mg., 9% - naudojant natrio enoksapariną.
Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos
Dviejuose tyrimuose nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų dažnis pacientams, vartojantiems dabigatrano eteksilatą 220 mg doze ir natrio enoksaparinu, buvo atitinkamai 39,5% ir 39,5%. Dyspepsija (įskaitant pilvo skausmą, pilvo skausmą, pilvo diskomfortą ir epigastrinį diskomfortą) užfiksuota 4,1% pacientų, vartojusių dabigatrano eteksilatą, vartojant 220 mg dozę, ir 3,8% pacientų, vartojusių natrio enoksapariną; gastrito tipo simptomai (įskaitant gastritą, GERD, ezofagitą, erozinį gastritą ir skrandžio kraujavimą) - atitinkamai 0,6 ir 1%.
Dviejuose padidėjusio jautrumo reakcijos į vaistą tyrimus (pvz., Dilgėlinė, bėrimas ir niežėjimas) stebėta 0,3% pacientų, vartojusių 220 mg dabigatrano eteksilato.
Klinikiniai miokardo infarkto atvejai
Dviejuose tyrimuose buvo pranešta apie miokardo infarkto atsiradimą 2 (0,1%) pacientams, vartojusiems dabigatrano eteksilatą 220 mg doze, ir 6 (0,3%) enoksaparino natrio vartojusiems pacientams.
Papildomos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos po vaistinio preparato pateikimo į rinką dabigatrano eteksilato. Kadangi pranešimai apie šias reakcijas gaunami savanoriškai iš neapibrėžto dydžio populiacijos, paprastai neįmanoma patikimai įvertinti jų dažnumo arba nustatyti priežastinį ryšį su vaisto poveikiu.
Pacientams pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: angioedema, trombocitopenija, stemplės opa.
Sąveika
Dabigatrano eteksilatas ir dabigatranas nėra metabolizuojami kepenų mikrosominio fermento fermentais ir nėra induktoriai ir citochromo P450 izofermentų aktyvumo inhibitoriai. Todėl manoma, kad dabigatranas neturi kliniškai reikšmingų farmakokinetinių vaistų sąveikos su vaistais, kurių metabolizmą vykdo citochromo P450 izofermentai. Klinikinių tyrimų metu su sveikais savanoriais dabigatrano ir atorvastatino (CYP3A4 substrato) ir diklofenako (CYP2C9 substrato) sąveikos nenustatyta.
Sąveika su P-gp inhibitoriais / induktoriais P-gp transportavimo molekulės substratas yra dabigatrano eteksilato provaistas, bet ne dabigatranas. Todėl buvo tiriamas bendras naudojimas su P-gp transporterio inhibitoriais ir induktoriais. Kartu vartojant P-gp inhibitorius (amiodaroną, verapamilį, chinidiną, ketokonazolą sisteminiam vartojimui, dronedaronas, tikagreloras ir klaritromicinas) padidėja dabigatrano koncentracija kraujo plazmoje.
Vartojimas kartu su P-gp inhibitoriais: vartoti kartu su tokiais P-gp inhibitoriais, kaip ketokonazolu, sisteminiam vartojimui, ciklosporinas, itrakonazolas, takrolimuzas ir dronedaronas yra kontraindikuotini. Vartojant kartu su P-gp inhibitoriais (pvz., Amiodaronu, chinidinu, verapamiliu ir tikagreloru), reikia atsargiai.
Amiodaronas. Kartu vartojant dabigatrano eteksilatą su vienkartine amiodarono doze (600 mg), geriamuoju būdu, amiodarono ir jo aktyvaus metabolito, deetilamidarono, absorbcijos laipsnis ir greitis nepasikeitė. AUC ir C vertėsmaks dabigatranas padidėjo atitinkamai maždaug 1,6 ir 1,5 karto (60 ir 50%).
Atliekant prieširdžių virpėjimą sergančių pacientų tyrimą dabigatrano koncentracija padidėjo ne daugiau kaip 14%, kraujavimo rizikos padidėjimas nebuvo užregistruotas. Rekomenduojama stebėti pacientus, vartojančius tiek amiodaroną, tiek dabigatrano eteksilatą tuo pačiu metu, kaip ir kraujavimo rizika, ypač esant inkstų nepakankamumui (nuo lengvo iki vidutinio sunkumo).
Dronedaronas. Vieną kartą vartojant dabigatrano eteksilatą ir dronedaroną, vartojant 400 mg vieną kartą, AUC 0 - ∞ ir Cmaks dabigatranas atitinkamai padidėjo 2,1 ir 1,9 karto (114% ir 87%) ir po pakartotinio dronedarono vartojimo, vartojant 400 mg paros dozę - 2,4 ir 2,3 karto (136 ir 125%). Po vienkartinio ir pakartotinio dronedarono vartojimo 2 val. Po dabigatrano eteksilato AUC vartojimo 0 - ∞ padidėjo atitinkamai 1,3 ir 1,6 karto. Dronedaronas neturėjo įtakos galutiniam T1/2 ir dabigatrano klirensas. Vienalaikis dabigatrano eteksilato ir dronedarono vartojimas draudžiamas.
Ticagreloras Kartu vartojant vienkartinę dabigatrano eteksilato dozę (75 mg) su tikagreloro (180 mg) AUC verte. 0 - ∞ ir Cmaks dabigatranas atitinkamai padidėjo 1,73 ir 1,95 karto (73 ir 95%). Po pakartotinio tikagreloro vartojimo (90 mg du kartus per parą) šis dabigatrano ekspozicijos padidėjimas (AUC) 0 - ∞ ir Cmaks) sumažėjo atitinkamai iki 1,56 karto (iki 56%) ir iki 1,46 karto (iki 46%).
Dabigatrano koncentracija sveikiems savanoriams, vartojant kartu su tikagreloru, padidėjo 1,26 karto (iki 26%) arba 1,49 karto (iki 49%), kai tikagreloro dozė buvo vartojama kartu su dabigatrano eteksilatu, vartojamo po 110 dozių. mg du kartus per parą. Koncentracijos padidėjimas buvo mažesnis, jei tikagreloro dozė (180 mg) buvo vartojama 2 valandas po dabigatrano vartojimo (iki 27%). Kombinuotas tikagreloro ir 110 mg dabigatrano eteksilato (pastovios koncentracijos) dozė (180 mg) padidino AUC vertes. τ ss ir Cmaks., ss atitinkamai 1,49 ir 1,65 karto (+49 ir 65%), palyginti su tik dabigatrano eteksilatu. Jeigu po 2 val. Po 110 mg dabigatrano eteksilato (esant pastoviai koncentracijai) 2 val. τ ss ir Cmaks., ss dabigatranas sumažėjo iki 1,27 karto ir 1,24 karto (+ 27% ir 24%), palyginti su tik dabigatrano eteksilatu. 90 mg tikagreloro vartojimas 2 kartus per parą (palaikomoji dozė) su 110 mg dabigatrano eteksilato padidino koreguotas AUC vertes τ ss ir Cmaks., ss Atitinkamai 1,26 ir 1,29 karto, palyginti su tik dabigatrano eteksilatu.
Verapamilis Kartu vartojant dabigatrano eteksilatą su verapamiliu, vartojant per burną, C reikšmėsmaks ir dabigatrano AUC padidėjo priklausomai nuo naudojimo laiko ir LF verapamilio.
Didžiausias dabigatrano poveikio padidėjimas buvo pastebėtas, pirmą kartą vartojant verapamilį LF, nedelsiant jį išleidžiant, kuris buvo taikomas 1 valandą prieš vartojant dabigatrano eteksilatą (Cmaks padidėjo 180%, AUC - 150%). Naudojant LF verapamilį lėtai atpalaiduojant, šis poveikis palaipsniui sumažėjo (Cmaks padidėjo 90%, AUC - 70%), taip pat vartojant daugybę verapamilio dozių (C tmaks padidėjo 60%, AUC - 50%), kurį galima paaiškinti P-gp indukcija virškinimo trakte, ilgą laiką vartojant verapamilį.
Vartojant verapamilį 2 valandas po dabigatrano eteksilato vartojimo, kliniškai reikšmingos sąveikos nenustatyta (C)maks padidėjo 10%, o AUC - 20%), nes po 2 valandų dabigatranas visiškai absorbuojamas.
Atliekant prieširdžių virpėjimą sergančių pacientų tyrimą dabigatrano koncentracija padidėjo ne daugiau kaip 21%, kraujavimo rizikos padidėjimas nebuvo užregistruotas.
Duomenų apie dabigatrano eteksilato ir verapamilio sąveiką, vartojamus parenteraliai, nėra; kliniškai reikšmingos sąveikos tikimasi.
Ketokonazolas. Ketokonazolas sisteminiam vartojimui po vienkartinės 400 mg dozės padidina AUC 0 - ∞ ir Cmaks dabigatranas atitinkamai apie 2,4 karto (138 ir 135%) ir po ketokonazolo pakartotinio vartojimo 400 mg per parą - apie 2,5 karto (153 ir 149%). Ketokonazolas neturėjo įtakos Tmaks ir galutinis T1/2. Vienkartinis dabigatrano eteksilato ir ketokonazolo vartojimas sisteminiam vartojimui yra kontraindikuotinas.
Klaritromicinas. Kartu vartojant klaritromicino 500 mg dozę 2 kartus per parą kartu su dabigatrano eteksilatu, kliniškai reikšminga farmakokinetinė sąveika nenustatyta (Cmaks padidėjo 15%, AUC - 19%).
Kinidinas. AUC vertės τ ss ir Cmaks., ss dabigatranas, vartojamas 2 kartus per parą, kai kartu su chinidinu vartojama 200 mg dozė kas 2 valandas, kol pasiekiama bendra 1000 mg dozė, atitinkamai padidėjo atitinkamai 53 ir 56%.
Sąveika su itrakonazolu, takrolimuzu ir ciklosporinu nebuvo tirtas, tačiau iš in vitro gautų duomenų galima tikėtis panašaus poveikio, taip pat ir sąveikos su ketokonazolu. Kartu vartoti šiuos P-gp inhibitorius draudžiama.
Vienalaikis naudojimas su P-gp substratais
Digoksinas. Tyrime, kuriame dalyvavo 24 sveiki asmenys, tuo pačiu metu skiriant dabigatrano eteksilatą kartu su digoksinu, digoksino koncentracijos pokyčių ir kliniškai reikšmingų dabigatrano koncentracijos pokyčių nepastebėta. Kartu vartojant dabigatrano eteksilatą su digoksinu, kuris yra P-gp substratas, farmakokinetinės sąveikos nenustatyta. Nei dabigatranas, nei dabigatrano eteksilato provaistas yra kliniškai reikšmingi P-gp inhibitoriai.
Vienalaikis naudojimas su P-gp induktoriais
Reikia vengti vienalaikio dabigatrano eteksilato ir P-gp induktorių vartojimo, nes kartu vartojamas dabigatrano poveikis sumažėja (žr. „Atsargumo priemonės“).
Rifampicinas. Pradinis tiriamojo induktoriaus rifampicino vartojimas po 600 mg per parą 7 dienas sumažino dabigatrano poveikį. Nutraukus rifampiciną, šis indukcinis poveikis sumažėjo, o 7 dieną dabigatrano poveikis buvo artimas pradiniam lygiui. Per kitas 7 dienas nepastebėta tolesnio dabigatrano biologinio prieinamumo padidėjimo.
Po 7 dienų gydymo rifampicinu, skiriant 600 mg AUC paros dozę 0 - ∞ ir Cmaks bendras dabigatranas sumažėjo atitinkamai 67 ir 66%.
Daroma prielaida, kad kiti P-gp induktoriai, tokie kaip jonažolė arba karbamatas, taip pat gali sumažinti dabigatrano koncentraciją kraujo plazmoje ir vartoti atsargiai.
Vienalaikis vartojimas su antitrombocitiniais preparatais
Kartu vartojant dabigatrano eteksilatą su vaistais, kurie veikia hemostazę ar koaguliacijos sistemą, įskaitant nefrakcionuotą hepariną, mažos molekulinės masės hepariną, ASA, NVNU, vitamino K antagonistus, gali žymiai padidinti kraujavimo riziką.
Nefrakcionuotas heparinas. Gali būti naudojama dozėms, reikalingoms palaikyti centrinės venų arterijos kateterį.
ASC. Vienkartinio dabigatrano eteksilato ir ASA vartojimo poveikis kraujavimo rizikai buvo tiriamas pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, atsitiktinių imčių II fazės tyrimo metu, kai buvo naudojamas bendras su ASA. Ištyrus, kad dabigatrano eteksilatas kartu vartojamas 150 mg 2 kartus per parą ir ASA pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, nustatyta, kad kraujavimo rizika gali padidėti nuo 12 iki 18% (naudojant ASA 81 mg dozę) ir iki 24% (naudojant ASA). dozė yra 325 mg).
NVNU. NSAID, vartojami trumpalaikiam analgezijai po operacijos, nepadidino kraujavimo rizikos kartu su dabigatrano eteksilatu. Ilgalaikis NVNU vartojimas padidino kraujavimo riziką maždaug 50%, kartu vartojant dabigatrano eteksilatą ir varfariną.
Kartu su NVNU reikia atidžiai stebėti kraujavimo požymių dėl vystymosi rizikos1/2 daugiau nei 12 valandų).
Mažos molekulinės masės heparinas. Specialių dabigatrano eteksilato ir mažos molekulinės masės heparinų, pvz., Natrio enoksaparino, tyrimų neatlikta.
Praėjus 24 valandoms po trijų dienų gydymo (40 mg vieną kartą per parą) su natrio enoksaparinu, dabigatrano ekspozicija buvo mažesnė nei vartojant vienkartinę 220 mg dabigatrano eteksilato dozę.
Didelis anti-FXa / FII aktyvumas buvo pastebėtas, kai dabigatrano eteksilatas buvo vartojamas su natrio enoksaparinu lyginant su gydymu vien dabigatrano eteksilatu. Manoma, kad tai yra dėl natrio enoksaparino poveikio ir neturi klinikinės reikšmės. Kiti tyrimai, susiję su dabigatrano antikoaguliantais, reikšmingai nepasikeitė, kai buvo pradėtas gydymas natrio enoksaparinu.
Klopidogrelis. Nustatyta, kad tuo pačiu metu vartojant dabigatrano eteksilatą ir klopidogrelį, nepadidėja kraujavimo iš kapiliarų laikas, lyginant su monopotidiniu klopidogreliu. Be to, rodomos AUC vertės. τ ss ir Cmaks., ss dabigatranas, taip pat kraujo krešėjimo parametrai, kurie buvo stebimi, siekiant įvertinti dabigatrano poveikį (APTT, EPS arba TB (anti-FIIa), taip pat trombocitų agregacijos slopinimo laipsnis (pagrindinis klopidogrelio poveikio rodiklis) derinio terapijos metu nepasikeitė, palyginti su atitinkamais monoterapijos rodikliais. Naudojant klopidogrelio (300 arba 600 mg) AUC vertes τ ss ir Cmaks., ss dabigatranas padidėjo 30–40%.
Vienalaikis vartojimas su vaistais, kurie padidina skrandžio turinio pH
Dabigatrano farmakokinetinių parametrų pokyčiai populiacijos analizės metu protonų siurblio inhibitorių ir antacidinių medžiagų poveikiu buvo kliniškai nereikšmingi, nes šių pokyčių sunkumas buvo nedidelis (biologinio prieinamumo sumažėjimas nebuvo reikšmingas skiriant antacidinius preparatus, o naudojant protonų siurblio inhibitorius - 14,6%)..
Nustatyta, kad tuo pačiu metu protonų siurblio inhibitorių vartojimas nėra susijęs su dabigatrano koncentracijos sumažėjimu ir vidutiniškai tik šiek tiek sumažėja jo koncentracija plazmoje (11%). Todėl, atrodo, kad tuo pačiu metu naudojant protonų siurblio inhibitorius nepadidėja insulto ar sisteminės tromboembolijos dažnis, ypač lyginant su varfarinu, todėl dabigatrano biologinis prieinamumas, kurį sukelia pantoprazolo vartojimas, greičiausiai neturi klinikinės reikšmės.
Pantoprazolas. Kartu vartojant dabigatrano eteksilatą ir pantoprazolą, dabigatrano AUC sumažėjo 30%. Klinikinių tyrimų metu pantoprazolis ir kiti protonų siurblio inhibitoriai buvo vartojami kartu su dabigatrano eteksilatu, tačiau poveikis kraujavimo rizikai ar veiksmingumui nebuvo pastebėtas.
Ranitidinas. Ranitidinas, vartojamas kartu su dabigatrano eteksilatu, neturėjo reikšmingo poveikio dabigatrano absorbcijos laipsniui.
Perdozavimas
Perdozavus, kai vartojamas dabigatrano eteksilatas, gali pasireikšti hemoraginės komplikacijos dėl vaisto farmakodinaminių savybių. Jei atsiranda kraujavimas, nutraukite vartojimą. Nurodomas simptominis gydymas. Atsižvelgiant į pagrindinį dabigatrano (inkstų) šalinimo būdą, rekomenduojama užtikrinti tinkamą diurezę. Atlikta chirurginė hemostazė ir BCC papildymas. Galima naudoti šviežią visą kraują arba šviežios šaldytos plazmos perpylimą. Kadangi dabigatranas mažai sugeba prisijungti prie plazmos baltymų, jis gali būti pašalintas hemodializės metu, tačiau klinikinė patirtis, susijusi su dializės vartojimu šiose situacijose, yra ribota (žr. „Farmakokinetika“).
Perdozavus dabigatrano eteksilatą, gali būti naudojami krešėjimo faktoriaus koncentratai (aktyvuoti arba neveikti) arba rekombinantinis VIIa faktorius. Yra eksperimentinių duomenų, patvirtinančių šių vaistų veiksmingumą pašalinant dabigatrano antikoaguliantinį poveikį, tačiau specialių klinikinių tyrimų neatlikta.
Trombocitopenijos atveju arba naudojant ilgai veikiančius antitrombocitinius preparatus, gali būti svarstomas trombocitų masės naudojimas. Tais atvejais, kai reikalingas greitas aktyvumo pašalinimas, yra specifinis dabigatrano (idarucizumabo) priešnuodis, kuris yra antagonistas dabigatrano farmakodinaminiam poveikiui.
Vartojimo būdas
Atsargumo priemonės medžiagai Dabigatran eteksilatas
Priešlaikinis dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimas padidina trombozinių komplikacijų riziką.
Priešlaikinis bet kokio geriamojo antikoagulianto, įskaitant dabigatrano eteksilato, nutraukimas, nesant tinkamo alternatyvaus antikoagulianto, padidina trombozės riziką. Jeigu dabigatrano eteksilatas nutraukiamas dėl kitos nei patologinio kraujavimo ar gydymo nutraukimo priežasties, apsvarstykite galimybę vartoti kitą antikoaguliantą ir atnaujinti dabigatrano eteksilatą kuo greičiau iš medicininio požiūrio.
Kraujavimo rizika
Dabigatrano eteksilato, taip pat kitų antikoaguliantų, rekomenduojama vartoti atsargiai, kai yra padidėjusi kraujavimo rizika. Gydymo dabigatranu metu eteksilatas gali sukelti įvairių lokalizacijos kraujavimą. Hb ir (arba) hematokrito koncentracijos kraujyje sumažėjimas kartu su kraujospūdžio sumažėjimu yra pagrindas rasti kraujavimo šaltinį.
Dabigatrano ir eteksilato gydymui nereikia kontroliuoti antikoaguliantų aktyvumo. MHO nustatymo bandymas neturėtų būti naudojamas, nes yra įrodymų, kad MHO lygis yra klaidingas.
Norint nustatyti pernelyg didelio dabigatrano antikoagulianto aktyvumą, bandymai turi būti atliekami nustatant TB ar EPS. Jei šių bandymų nėra, APTT nustatymui turėtų būti naudojamas bandymas.
RE-LY tyrime pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, prieš vartojant kitą dabigatrano eteksilato dozę, 2–3 kartus didesnis APTT lygis buvo susijęs su padidėjusia kraujavimo rizika.
Farmakokinetiniuose dabigatrano eteksilato tyrimuose nustatyta, kad pacientai, kuriems yra sumažėjusi inkstų funkcija (įskaitant senyvus pacientus), padidino vaisto poveikį. Dabigatrano eteksilato vartojimas yra kontraindikuotinas, jei pasireiškia ryškus inkstų funkcijos sutrikimas (K 48 kreatininas).
Į tai reikia atsižvelgti prieš atliekant bet kokias procedūras (žr. „Farmakokinetika“).
Dabigatrano eteksilatas kontraindikuotinas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino Cl