33 vaistai nuo trombocitų, vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra antiretrovirusinių vaistų, sąrašas

Antitrombocitiniai preparatai yra vaistų grupė, kuri užkerta kelią kraujo ląstelių susiliejimui ir sudaro kraujo krešulį. Gydytojo Alla Garkusha maloniai pateikė vaistų nuo trombocitų vaistų sąrašą.

Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai preparatai, kas yra skirtumas

Jei kūnas yra pažeistas, trombocitai siunčiami į traumų vietas, kur jie susilieja ir sudaro kraujo krešulius. Jis sustabdo kraujavimą organizme. Jei turite pjūvį ar žaizdą, tai labai svarbu. Tačiau kartais trombocitai yra sugrupuoti į kraujagyslę, kuri yra sužeista, uždegusi arba turi aterosklerozinių plokštelių. Visomis šiomis sąlygomis trombocitų kaupimasis gali sukelti kraujo krešulių susidarymą kraujagyslėje. Trombocitai taip pat gali klijuoti aplink stentus, dirbtinius širdies vožtuvus ir kitus dirbtinius implantus, esančius širdyje ar kraujagyslėse. Dviejų prostaglandinų pusiausvyra: prostaciklino kraujagyslių endotelis ir trombocitų tromboksanas užkerta kelią trombocitų adhezijai ir ląstelių agregatų susidarymui.

Yra skirtumas tarp antitrombocitinių preparatų ir antikoaguliantų.

• Antitrombocitiniai preparatai yra vaistai, kurie trukdo ląstelių agregacijai (užsikimšimui) ir neleidžia susidaryti kraujo krešuliams. Jie skiriami žmonėms, kuriems yra didelė kraujo krešulių rizika. Antitrombocitiniai preparatai turi švelnesnį poveikį.
• Antikoaguliantai yra vaistai, kurie trukdo koaguliacijai. Antikoaguliantai skirti širdies priepuolio ar insulto vystymuisi sumažinti. Tai sunki artilerija kovojant su tromboze.

• Heparinas,
• Dicumarolis (varfarinas),
• leecho seilė

Šie vaistai gali būti naudojami kaip profilaktika giliųjų venų trombozės, embolijos, taip pat tromboembolijos, širdies priepuolių ir periferinių kraujagyslių ligų gydymui. Pirmiau minėti agentai slopina nuo vitamino K priklausomus koaguliacijos faktorius ir antitrombino III aktyvaciją.

Nėra kraujo krešulių!

Antitrombocitinis (antitrombocitinis) ir antikoaguliantinis gydymas yra pagrindas pasikartojantiems insultams išvengti. Nors nei šie, nei kiti vaistai negali defragmentuoti (sunaikinti) adhezines kraujo ląsteles (trombą), jie veiksmingai apsaugo krešulį nuo tolesnio augimo ir toliau nuo kraujagyslių užsikimšimo. Antitrombocitinių preparatų ir antikoaguliantų naudojimas leido išgelbėti daugelio pacientų, kuriems buvo atliktas insultas ar širdies priepuolis, gyvybes.

Nepaisant galimos naudos, trombocitų trombocitų trombocitų terapija nėra skirta visiems. Pacientams, sergantiems kepenų ar inkstų ligomis, skrandžio opa arba virškinimo trakto ligomis, aukštu kraujo spaudimu, kraujavimo sutrikimais ar bronchine astma, reikia specialaus dozės koregavimo.

Antikoaguliantai laikomi agresyvesniais nei antitrombocitiniai preparatai. Jie rekomenduojami daugiausia žmonėms, kuriems yra didelė insulto rizika, ir pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu.

Nors šiems pacientams antikoaguliantai yra veiksmingi, jie paprastai rekomenduojami tik pacientams, sergantiems išeminiais insultais. Antikoaguliantai yra brangesni ir turi didesnę rimtų šalutinių reiškinių riziką, įskaitant hematomas ir odos išbėrimus, hemoragijas smegenyse, skrandyje ir žarnyne.

Kodėl mums reikia antitrombocitinės terapijos?

Paprastai pacientui skiriami disagregantai, jei istorijoje yra:

• CHD;
• širdies priepuoliai;
• gerklės skausmai;
• insultai, trumpalaikiai išeminiai priepuoliai (TIA);
• periferinės kraujagyslių ligos
• be to, akušerijoje dažnai skiriami antitrombocitiniai preparatai, siekiant pagerinti kraujo tekėjimą tarp motinos ir vaisiaus.

Prieš ir po angioplastijos, stentavimo ir vainikinių arterijų apėjimo procedūrų pacientams gali būti skiriama antitrombocitinė terapija. Visiems pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu ar širdies vožtuvų nepakankamumu, skiriami antitrombocitiniai vaistai.

Prieš pereinant prie skirtingų antitrombocitinių preparatų grupių aprašymų ir su jų naudojimu susijusių komplikacijų, norėčiau įdėti didelį ir riebalų šaukinį: su antitrombocitiniais preparatais, anekdotai yra blogi! Net ir tie, kurie parduodami be gydytojo recepto, turi šalutinį poveikį!

Antitrombocitų agentų nenurodomasis sąrašas

• Preparatai, kurių pagrindinės sudėtinės dalys yra acetilsalicilo rūgštis (aspirinas ir jo dvyniai): aspirinas, širdis, trombozė, cardiomagnyl, cardiAss, acecardol (pigiausias), aspicoras ir kt.;
• vaistų iš Ginkgo biloba augalų: ginos, bilobil, ginkio;
• vitaminas E - alfa-tokoferolis (formaliai nėra šioje kategorijoje, bet pasižymi tokiomis savybėmis)

Be Ginkgo Biloba, daugelis kitų augalų turi antiaggregacinių savybių, jie turi būti ypač atidžiai naudojami kartu su vaistų terapija. Augaliniai antitrombocitiniai preparatai:

• mėlynių, arklių kaštonų, saldymedžio, niacino, svogūnų, raudonųjų dobilų, sojų, misos, kviečių žolės ir gluosnio žievės, žuvų taukų, salierų, spanguolių, česnakų, sojos, ženšenio, imbiero, žaliosios arbatos, papajos, granatų, svogūnų, ciberžolės, jonažolės wheatgrass

Tačiau reikia nepamiršti, kad chaotiškas šių augalų medžiagų naudojimas gali sukelti nepageidaujamą šalutinį poveikį. Visos lėšos turėtų būti skiriamos tik kontroliuojant kraujo tyrimus ir nuolat prižiūrint gydytoją.

Antitrombocitinių vaistų tipai, klasifikavimas

Antitrombocitinių vaistų klasifikaciją lemia veikimo mechanizmas. Nors kiekvienas tipas veikia savaip, visi šie įrankiai padeda išlaikyti trombocitų susiliejimą ir kraujo krešulių susidarymą.

Aspirinas yra labiausiai paplitęs tarp antitrombocitų sukėlėjų. Jis priklauso ciklooksigenazės inhibitoriams ir apsaugo nuo intensyvaus tromboksano susidarymo. Pacientai, sergantys širdies priepuoliu, imasi aspirino, kad būtų užkirstas kelias tolesniam kraujo krešulių susidarymui arterijose, kurios maitina širdį. Gali padėti mažos aspirino dozės (kartais vadinamos „kūdikių aspirinu“).

Antitrombocitinių preparatų klasifikacija

• ADP receptorių blokatoriai
• glikoproteinų receptorių blokatoriai - IIb / IIIa
• fosfodiesterazės inhibitoriai

Sąveika

Kiti vaistai, kuriuos vartojate, gali padidinti arba sumažinti vaistų nuo trombocitų poveikį. Būtinai pasakykite gydytojui apie kiekvieną vartojamą vaistą, vitaminą ar vaistažolių papildą:

• vaistai, kurių sudėtyje yra aspirino;
• nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (nvpp), tokie kaip ibuprofenas ir naproksenas;
• kai kurie kosulys vaistai;
• antikoaguliantai;
• statinai ir kiti cholesterolio kiekį mažinantys vaistai;
• vaistai širdies priepuolių prevencijai;
• protonų siurblio inhibitoriai;
• vaistai nuo rėmens ar skrandžio rūgštingumo mažinimo;
• tam tikri vaistai nuo diabeto;
• kai kurie diuretikai.

Vartojant dekontaminatorius, taip pat turėtumėte vengti rūkyti ir gerti alkoholį. Pasakykite savo gydytojui arba odontologui, kad prieš vartojant bet kokią chirurginę ar stomatologinę procedūrą vartojate antitrombocitinius vaistus. Kadangi bet koks vaistas nuo trombocitų trombocitų klasifikacijos sumažina kraujo krešulio gebėjimą ir juos vartoja prieš intervenciją, rizikuojate, nes tai gali sukelti pernelyg didelį kraujavimą. Gali tekti nutraukti šio vaisto vartojimą 5-7 dienas prieš apsilankant pas odontologą ar chirurgiją, bet nustokite vartoti vaistą, prieš tai nepasitarę su gydytoju.

Daugiau apie ligas

Prieš pradėdami vartoti trombocitų trombocitų trombocitų terapiją reguliariai, pasitarkite su gydytoju. Vaistų vartojimo rizika turėtų būti vertinama atsižvelgiant į jo naudą. Štai keletas ligų, kurias turėtumėte aiškiai pasakyti gydytojui, jei skiriamas vaistas nuo trombocitų. Tai yra:

• alergija vaistams nuo trombocitų: ibuprofenas arba naproksenas;
• nėštumas ir žindymo laikotarpis;
• hemofilija;
• Hodžkino liga;
• skrandžio opa;
• kitos virškinimo trakto problemos;
• inkstų ar kepenų liga;
• CHD;
• širdies nepakankamumas;
• aukštas slėgis;
• bronchų astma;
• podagra;
• anemija;
• polipozė;
• dalyvaujant sporto veikloje ar kitoje veikloje, kuri kelia pavojų kraujavimui ar mėlynėms.

Kokie yra šalutiniai poveikiai?

Kartais vaistas sukelia nepageidaujamą poveikį. Ne visi šalutiniai anti-trombocitų gydymo poveikiai išvardyti žemiau. Jei manote, kad turite šių ar kitų nemalonių pojūčių, būtinai pasakykite gydytojui.

Dažni šalutiniai poveikiai:

• padidėjęs nuovargis (nuovargis);
• rėmuo;
• galvos skausmas;
• nevirškinimas ar pykinimas;
• pilvo skausmai;
• viduriavimas;
• kraujavimas.

Retas šalutinis poveikis:

• alerginė reakcija, su veido, gerklės, liežuvio, lūpų, rankų, kojų ar kulkšnių patinimu;
• odos bėrimas, niežulys ar dilgėlinė;
• vėmimas, ypač jei vėmimas atrodo kaip kavos pagrindas;
• tamsūs ar kruvini išmatos ar kraujas šlapime;
• sunkus kvėpavimas ar rijimas;
• sunku ištarti žodžius;
• neįprastas kraujavimas ar mėlynės;
• karščiavimas, šaltkrėtis arba gerklės skausmas;
• širdies plakimas;
• odos arba akių pageltimas;
• sąnarių skausmas;
• rankos ar kojų silpnumas ar tirpimas;
• sumišimas ar haliucinacijos.

Jums gali tekti vartoti vaistus nuo trombocitų prieš likusį gyvenimą, priklausomai nuo jūsų būklės. Jums reikės reguliariai atlikti kraujo tyrimą, kad pamatytumėte kraujo krešėjimą. Kūno reakcija į trombocitų terapiją turėtų būti griežtai kontroliuojama.

Šiame straipsnyje pateikta informacija skirta tik informavimui ir negali pakeisti gydytojo patarimo.

Antitrombocitinis gydymas yra

Trombozė, trombocitai ir antitrombocitiniai preparatai.

Arterinė trombozė, pasireiškianti patologijomis, tokiomis kaip miokardo infarktas ir išeminis insultas, yra pagrindinė mirties ir negalios priežastis pasaulyje. Formuojant kraujo krešulius fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis, trombocitai vaidina pagrindinį vaidmenį. Kraujagyslėje jie yra neaktyvūs, o nepažeisti endoteliai turi antitrombotinių savybių, nes išskiria tokias medžiagas kaip azoto oksidas (NO), prostaciklinas, audinių plazminogeno aktyvatorius (t-PA), audinių faktoriaus inhibitorius. Jei atsiranda endotelio defektas arba atsiranda šlyties streso pasikeitimas, atsiranda trombogeninių junginių išsiskyrimas, kuris sukelia krešėjimo (plazmos) ir ląstelių (trombocitų) hemostazę.

Trombocitų sukibimas su pažeistu endoteliu atsiranda dėl kolageno sąveikos su glikoproteinų receptoriais trombocitų membranoje, kur von Willebrand faktorius veikia kaip jungtis (VIII faktorius). Po sukibimo su arterine sienele arba dėl specifinių receptorių sąveikos su adrenalinu, trombinu, serotoninu, tromboksanu A₂ (TxA₂) ir adenozino difosfato (ADP) trombocitų aktyvacija ir agregacija.

Purino P2Y receptoriai, susiję su G-proteinais ir proteaziais aktyvuotais trombino (PAR) receptoriais, dalyvauja stiprinant trombocitų agregaciją. Žmogaus organizme aptikta keletas tipų ADP specifinių receptorių, išreikštų trombocitais. P2Y aktyvinimas₁₂-receptoriai mažina adenilato ciklazės (AC) aktyvumą, todėl sumažėja cAMP kiekis, atsiranda trombocitų degranuliacija ir aktyvacija, o galiausiai - trombų susidarymas.

Aktyvuotuose trombocituose padidėja fosfolipazės A2 (PLA2), svarbiausio fermento metabolizmo arachidono rūgštyje, aktyvumas. I tipo ciklooksigenazės (COX-1) ciklooksigenazė katalizuoja arachidono rūgšties konversiją į prostaglandinus, kurie vėliau transformuojami į TxA₂. Trombocitai išreiškia specifinius tromboksano receptorius (TPα), kurių stimuliacija padidina pirminį ląstelių aktyvavimą, kurį sukelia trombinas arba kolagenas.

Trombinas sąveikauja su trombocitais per du proteazių aktyvintus receptorius: PAR-1 ir PAR-4. Šių receptorių stimuliavimas per įvairias signalizavimo molekules sukelia fosfolipazės β aktyvinimą ir AC slopinimą. PAR-1 yra pagrindinis žmogaus trombocitų receptorius, jis turi 10–100 kartų didesnį afinitetą trombino atžvilgiu, palyginti su PAR-4, ir sukelia greitesnį ląstelių aktyvavimą. Manoma, kad tarpininkaujant PAR-1, trombocitų aktyvacija suteikia patologinį trombo susidarymą, o PAR-4 daugiausia dalyvauja palaikant normalią hemostazę.

Galutinį trombų susidarymo etapą skatina glikoproteino IIb / IIIa receptoriai, priklausantys integrinų klasei (αIIbβ3) ir yra daugiausiai trombocitų membranos receptoriai. Aktyvuotų αIIbβ3 integrinų sąveika su fibrinogenu ir von Willebrand veiksniu užtikrina negrįžtamą trombocitų prisijungimą prie svetimų paviršių ir tarpusavyje, stabilizuoti kraujo krešulio sukibimą, agregaciją ir traukimąsi [2].

Vaistai, slopinantys trombocitų agregacijos aktyvumą, veiksmingai užkerta kelią ūminių išeminių reiškinių atsiradimui įvairiuose kraujagyslių baseinuose [1].

Antitrombocitinių preparatų klasifikacija.

Pagrindinės antitrombocitinių preparatų grupės paprastai skirstomos į 2 grupes:

1. trombocitų receptorių blokuojančius vaistus
   1. ADP receptorių blokatoriai
   2. PAR receptorių blokatoriai
   3. glikoproteino IIb / IIIa receptorių blokatorių
2. vaistų, kurie slopina trombocitų fermentus
   1. COX inhibitoriai
   2. PDE inhibitoriai

Pažymėtina, kad šią klasifikaciją per ateinantį dešimtmetį galima žymiai papildyti naujomis šiame pranešime aprašytomis grupėmis.

Pradinis rišimosi trombocitų į pažeisto rezervuaro sienelės yra sąlygotas kolageno laivo trombocitų paviršiaus glikoproteino VI ir integrino α2β1, ir von Willebrando faktoriaus (vWF) kirptas trombocitų paviršiaus glikoproteinui 1b (GP1b-), sudarydamas kompleksą, kraujo krešėjimo faktoriai GP1b-IX-V. Šis kompleksas yra kitų trombocitų ligandų (trombospondino, kolageno ir P-selektino), αMβ2 leukocitų integrino ir prokoaguliantų (trombino, kininogeno, XI ir XII faktorių) receptorius. Trombinas, susidaręs koaguliacijos kaskadoje, yra stiprus trombocitų aktyvatorius, jungiantis prie dviejų tipų receptorių: proteazės aktyvuotų 1 tipo trombino receptorių (PAR1) ir 4 tipo (PAR4) receptorių.

Aktyvuojant trombocitus, yra teigiamų grįžtamojo ryšio mechanizmų, kuriuos sąlygoja trys receptorių grupės - ADP P2Y purino receptoriai.₁ ir P2Y₁₂ (aktyvuota ADP, išskirta iš trombocitų granulių), 5HT_2A-serotonino receptoriai (taip pat yra trombocitų ir atpalaiduojami, kai jie yra aktyvuojami) ir tromboksano prostanoidų A2 receptoriai (TxA₂), kuris yra suformuotas dalyvaujant fermentui COX-1. Ryšys tarp trombocitų atsiranda dalyvaujant fibrinogenui ir vWF, kurie yra susiję su aktyvuotais αIIbβ3 integrinais (kiekvienoje trombocitoje yra apie 80 000). Tarp-trombocitų ryšių fiksavimą taip pat skatina kiti receptoriai, įskaitant lipnias molekules JAM-A ir JAM-C, faktorių Gas6 ir afriną. Monocito ir trombocitų sukibimas vyksta dalyvaujant P-selektino trombocitams ir jo ligandui PSGL1 monocitų paviršiuje. Aktyvuoti monocitai, trombocitai ir mikrodalelės sudaro paviršių trombo susidarymui. Patvirtinti antitrombocitiniai preparatai yra parodyti mėlynai. Antitrombocitiniai preparatai vystymosi etapuose ir jų tikslai pažymėti žaliai. Naujos aniagregantovo kūrimo strategijos yra pažymėtos raudonai.

AK - arachidono rūgštis, EP3 - PGE2 receptorius, PDE - fosfodiesterazė, PG - prostaglandinas, PI3Kβ - fosfoinozito 3 - kinazė β.

I. Trombocitų receptorių blokatoriai

a) ADP receptorių blokatoriai

ADP receptorių inhibitorių molekulinis taikinys yra P2Y₁₂-receptorius. Jis priklauso receptorių, susijusių su G-proteinais, klasei ir yra aktyvuojamas ADP. P2Y aktyvinimas₁₂-receptorius slopina AC ir mažesnius cAMP kiekius trombocituose. Tai savo ruožtu mažina VASP baltymo fosforilinimą ir galiausiai sukelia IIb / IIIa receptorių aktyvaciją. Jų aktyvinimas padidina tromboksano sintezę ir pailgina trombocitų agregaciją. Taigi, P2Y slopinimas₁₂-receptoriai sutrikdys fibrinogeno prisijungimą prie IIb / IIIa receptorių ir sukels antitrombocitinį poveikį [1, 2].

P2Y blokatoriai₁₂-receptoriai yra suskirstyti į 2 klases: tienopiridiną (tiklopidiną, klopidogrelį, prasagrelį), kurie blokuoja receptorius negrįžtamai, ir kitų junginių darinius (kangrelorą, tikagrelorių, elinogrelį), kurie veikia grįžtamai. Visi tienopiridinai yra provaistai, jų aktyvūs metabolitai susidaro plazmos esterazėse arba kepenų citochromuose [11, 12].

• Tiklopidinas
Tai pirmas šios grupės vaistas ir jis buvo naudojamas klinikinėje praktikoje nuo 1978 m. Tiklopidinas sudaro keturis metabolitus, veikiančius CYP3A4 izofermentą, kurio vienas turi farmakologinį aktyvumą. Sumažina ADP sukeltą glikoproteino IIb / IIIa receptorių ekspresiją. Reikšmingai slopina trombocitų agregaciją, kurią sukelia ADP, ir taip pat neleidžia mažai koncentracijos kolageno, trombino, serotonino, epinefrino ir PAF veikimo metu. Tiklopidino antitrombocitinis poveikis pasireiškia praėjus 24–48 valandoms po nurijimo, jis pasiekia maksimalų po 3-5 dienų, išlieka 3 dienas po gydymo nutraukimo. Trombocitų agregacija, kurią sukelia ADP, grįžta į pradinę vertę tik po 4-8 dienų. Biologinis prieinamumas - 80-90%, ryšys su plazmos baltymais - 98%, pusinės eliminacijos periodas - apie 13 valandų. Gydymo metu pusinės eliminacijos periodas pratęsiamas iki 4-5 dienų. Du trečdaliai tiklopidino dozės išsiskiria su šlapimu, trečdalis tulžies [1, 5].

Tiklopidino šalutinis poveikis, ribojantis jo vartojimą, yra neutropenija ir trombocitopenija. Todėl tiklopidinas sėkmingai pakeistas analogais. Jis sukelia dispepsiją, kraujavimą iš virškinimo trakto, skrandžio skrandžio opą, leukopeniją, trombocitopeniją (per pirmuosius 3-4 gydymo mėnesius reikia atlikti kraujo tyrimą kas 2 savaites), padidina kepenų fermentų aktyvumą kraujyje [1, 8, 11].

• Klopidogrelis
Kitas tienopiridino darinys, 6 kartus stipresnis už tiklopidiną, slopina trombocitų agregaciją, selektyviai ir negrįžtamai blokuoja P2Y₁₂-receptorius. Sumažina priklausomybę nuo ADP priklausančios glikoproteino IIb / IIIa receptorių ekspresijos, kuri sutrikdo fibrinogeno prisijungimą prie jų. Naudojamas nuo 1998 m

Klopidogrelio biologinis prieinamumas yra 50%, nes jį glikoproteinas R. pašalina iš enterocitų. Ryšys su plazmos baltymais yra 94-98%. Pusinės eliminacijos periodas yra 8 valandos, po 85% klopidogrelio absorbcijos žarnyne karboksilazės hidrolizuojasi į neaktyvų metabolitą. Likusieji 15% greitai metabolizuojami kepenų citochromuose (daugiausia CYP2C19) dviem etapais, susidarant aktyviam metabolitui (2-oksaklopidogreliui), konkurencingai ir negrįžtamai blokuojant P2Y.₁₂-receptorius. Svarbiausia yra oksidacija dalyvaujant CYP2C19, jo geno polimorfizmas didžia dalimi lemia individualų atsaką į klopidogrelį. Vaistas nėra racionalus vartoti kartu su dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriais, kuriuos oksiduoja CYP3A4, taip pat su protonų siurblio inhibitoriais (PPI), kurie mažina CYP2C19 aktyvumą (išskyrus pantoprazolį ir rabeprazolį). Išsiskiria su šlapimu ir tulžimi [1, 12, 13].

Agregacijos slopinimas prasideda praėjus 2 valandoms po 400 mg klopidogrelio suvartojimo per burną, maksimalus poveikis pasireiškia po 4-7 dienų gydymo kursų, kurių dozė yra 50-100 mg per dieną. Agregacija neatkuriama per visą trombocitų cirkuliacijos laikotarpį (7-10 dienų).

Priskirti viduje miokardo infarkto, išeminio insulto, periferinės arterinės trombozės, širdies ir kraujagyslių mirties prevenciją pacientams, sergantiems ateroskleroze. Klopidogrelis apsaugo nuo trombozės po perkutaninių koronarinių intervencijų, nors jo vartojimas yra ribotas dėl kraujavimo pavojaus.

Klinikinėje praktikoje pacientų atsakas į klopidogrelį yra individualus. Skirtingo atsako į vaistą mechanizmai paaiškinami taip. Pirma, kadangi klopidogrelį metabolizuoja kepenų citochromai, vaistai, kurie konkuruoja su klopidogreliu biotransformacijai (pavyzdžiui, IPP) arba slopina kepenų citochromų aktyvumą, gali sumažinti klopidogrelio aktyvumą. Pavyzdžiui, reguliariai vartojant greipfrutų sultis (600–800 ml), klopidogrelio poveikis trombocitams gali labai sumažėti. Nors klinikinė citochromo inhibitorių reikšmė klopidogrelio poveikiui tebėra neabejotina. Antra, klopidogrelio aktyvumas gali padidinti rūkymą, greičiausiai dėl to, kad indukuojasi CYP1A2, metabolinis aktyvatorius klopidogreliu. Trečia, yra gana dažnas CYP2C19 izoformo variantas su susilpnėjusiu aktyvumu (apie 30% europiečių, 40% afrikiečių ir> 50% azijiečių), kuris žymiai sumažina aktyvaus klopidogrelio metabolito kiekį. Ketvirta, yra įrodymų, kad pradinis trombocitų atsakas į ADP, tikriausiai dėl P2Y receptoriaus geno polimorfizmo, yra svarbus klopidogrelio veiksmingumui.₁₂.

Klopidogrelis retai tiklopidinas sukelia virškinimo trakto sutrikimus, kraujavimą, leukopeniją, trombocitopeniją, odos išbėrimą. Pacientams, kuriems yra geras klopidogrelio atsakas, sunkių širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų rizika yra mažesnė, tačiau kraujavimo rizika didėja [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopiridinas, provaistas, negrįžtamas P2Y inhibitorius₁₂-receptorius. Jis buvo pristatytas farmacijos rinkoje 2009 m. Didesnis efektyvumas lyginant su klopidogreliu. Aktyvūs prasugrelio metabolitai susidaro žarnyno esterazių ir kraujo plazmos bei kepenų citochromų įtakoje, todėl mažiau priklauso nuo pastarojo aktyvumo. Palyginti su klopidogreliu, prasugrelio poveikis pasireiškia greičiau. Be to, prasagrelis turi didesnį biologinį prieinamumą ir mažesnį atsako į gydymą skirtumą. Didžiausias poveikis pasireiškia praėjus 2 dienoms, nutraukus vaisto trombocitų veikimą, jų funkcija vėl atsinaujina 2 dienas.

60 mg prasagrelio įkrovimo dozė turi ryškesnį antiaggregacinį poveikį nei pradinė 300-600 mg klopidogrelio dozė. 10 mg prasugrelio palaikomosios dozės taip pat yra veiksmingesnės už palaikomąją klopidogrelio dozę (75 mg) [10].

Prasugrelas yra patvirtintas trombozės profilaktikai, kai pacientams, sergantiems ACS, atliekamas PCI. Be to, vaistas parodė savo veiksmingumą mažinant miokardo infarkto riziką. Didelis prasagrelio antitrombocitinis aktyvumas buvo susijęs su reikšmingu hemoraginių komplikacijų rizikos padidėjimu. Didžiausia hemoraginių komplikacijų rizika atsirado pacientų pogrupiuose, kuriems anksčiau buvo insultas ar trumpalaikis išeminis priepuolis, taip pat vyresni kaip 75 metų amžiaus, kurių kūno svoris buvo mažesnis nei 60 kg. Atsižvelgiant į tai, siūloma vartoti 5 mg palaikomąją dozę (vietoj 10 mg) pacientams, sergantiems kūno svoriu. <60 кг [13].

• Ticagreloras
Skirtingai nuo tiklopidino ir klopidogrelio, tikagreloras yra ciklopentil-triazolo-pirimidinas ir tiesioginis P2Y antagonistas.₁₂-receptorius. Tikagreloras, kaip ir prasagrelas, veikia greitai ir yra stipresnis trombocitų agregacijos inhibitorius nei klopidogrelis, taip pat mažesnis kraujavimo pavojus.

Ticagreloras nėra provaistas ir slopina trombocitus iš pradinės molekulės, nors 30-40% jo aktyvumo yra dėl metabolito (AR C124910XX), kuris susidaro dalyvaujant citochromams CYP3A4 ir CYP3A5. Vaistas grįžtamai susieja nekonkurencinę vietą P2Y₁₂-todėl jis yra adostero priklausomybės nuo trombocitų aktyvacijos allosterinis reguliatorius. Palyginti su klopidogreliu, tikagreloras sieja greitesnį, stabilesnį ir nuspėjamesnį poveikį. Be to, tikagreloras slopina adenozino atpirkimą, t.y. padidina jo lygį plazmoje. Adenozinas sukelia tokius poveikius kaip vainikinių kraujagyslių išsiplėtimas, išeminės ir reperfuzijos pažeidimo sumažėjimas, uždegiminio atsako slopinimas esant stresui, neigiamas romotropinis ir chronotropinis poveikis, glomerulų filtracijos mažinimas ir plaučių C skaidulų stimuliavimas, kuris gali sukelti dusulį. Nors šie poveikiai vis dar turi būti tiriami, jie gali padėti sumažinti AKS sergančių pacientų, vartojusių tikagrelorių (RCT PLATO), mirtingumą. Adenozinas taip pat paaiškina šalutinį tikagreloro - ekstrasistolių, kreatinino koncentracijos serume ir dusulio padidėjimą (15-22% pacientų).

Tikagreloro poveikis pasireiškia per 30 minučių po vartojimo, o tuo metu daugiau kaip 40% trombocitų yra slopinami. Didžiausias poveikis atsiranda po 2 valandų. Pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra 8-12 val., Stabili koncentracija pasiekiama per 2-3 dienas. Kadangi tai yra grįžtamasis P2Y inhibitorius₁₂-receptoriai, tada, panaikinus vaistą, trombocitų funkcija atkuriama greičiau nei vartojant tienopiridinus. Rekomenduojama tikagreloro dozė yra 180 mg vieną kartą, palaikant 90 mg 2 kartus per parą per burną.

Tikagreloro veikimo mechanizmas (rišamasis grįžtamai) reikalauja skirtingo požiūrio gydant pacientus, kuriems atsirado kraujavimas. Pacientams, gydomiems aspirinu arba tienopiridinu, yra pakankamai trombocitų perpylimo, tikagreloro ir jo cirkuliuojančio metabolito poveikis tokiu būdu negali būti pašalintas [1].

• Kangrelor
Tai ATP analogas, grįžtamai blokuoja P2Y receptorius.₁₂ trombocitų, nereikalauja metabolinės aktyvacijos, jam būdingas trumpas pusinės eliminacijos periodas (3-6 min.), greitas anti-trombocitų poveikis 60 minučių. Jis skiriamas tik į veną. Kangreloras kraujyje yra defosforilintas į neaktyvų nukleozidą. Kangrelor infuzuojamas į veną, kad būtų sustabdyta trombocitų agregacija miokardo infarkte ir PCI, taip pat tais atvejais, kai reikia trumpo poveikio, pvz., Vainikinių arterijų šuntavimo [1, 9, 12].

• Elinogrelis
Chemiškai susijęs su sulfonilurėjos dariniais, grįžtamu P2Y antagonistu₁₂-receptorius. Nereikia metabolinės aktyvacijos, tinkamos gerti ir į veną. Poveikis atsiranda labai greitai (per 20 minučių), didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama po 4-6 valandų, beveik visiškai pašalinus po 24 valandų. Pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 12 valandų. Apie 60% dozės išsiskiria su šlapimu. Kadangi tai yra sulfonilkarbamido darinys, tai įmanoma (tačiau dar neaptirtas) kryžminis alergija su kitais šios grupės vaistais (antidiabetikais, diuretikais) [12].

b) PAR1 inhibitoriai

Trombinas, kuris susidaro koaguliacijos kaskados metu, yra stiprus trombocitų aktyvatorius per dviejų tipų receptorius, aktyvuotus proteazių PAR1 ir PAR4. Šių receptorių stimuliavimas per įvairias signalines molekules sukelia fosfolipazės β aktyvaciją ir adenilato ciklazės slopinimą. PAR-1 yra pagrindinis žmogaus trombocitų receptorius, jis turi 10–100 kartų didesnį afinitetą trombino atžvilgiu, palyginti su PAR-4, ir sukelia greitesnį ląstelių aktyvavimą. Manoma, kad tarpininkaujant PAR-1, trombocitų aktyvacija suteikia patologinį trombo susidarymą, o PAR-4 daugiausia dalyvauja palaikant normalią hemostazę. Todėl PAR-1 trombocitų receptorių blokas slopina jų trombino sukeltą aktyvaciją, bet ne trombino sukeltą fibrinogeno aktyvaciją, paskutinį krešėjimo kaskados etapą. Šiuo metu yra tiriami ir taikomi 2 tokie antagonistai - vorapaksaras ir atopaxaras [7, 8, 11].

• Vorapaksaras
Vorapaksaras yra sintetinis 3-fenilpiridinas, himbacino analogas. Prarijus vorapaxar greitai patenka į kraujotaką, turi didelį biologinį prieinamumą ir ilgą pusinės eliminacijos laiką (165–311 val.). Woxaxar eliminacija vyksta daugiausia dalyvaujant kepenų CYP3A fermentams, tik 5% vorapaksaro išsiskiria per inkstus. Pirmąjį gydymo savaitę Vorapaksaras gali sumažinti TRAP medijuojamų trombocitų agregaciją 80%. Nuo jis turi ilgą pusinės eliminacijos periodą, net po 4 savaičių po to, kai nutraukiamas trombocitų aktyvumas yra 50%. Skirtingai nuo kitų antitrombocitinių preparatų, vorapaksaras nepaveikia ADP sukeltų trombocitų agregacijos, krešėjimo parametrų ir kraujavimo laiko.

Vorrapaksarą patvirtina FDA pacientams, sergantiems miokardo infarktu ir periferinėmis kraujagyslių ligomis. Vaistas yra kontraindikuotinas insulto pacientams, TIA ir intrakranijiniams kraujavimams, nes žymiai padidina kraujavimo riziką. Be to, ilgas „povaxar“ pusinės eliminacijos periodas sukelia problemą neutralizuoti antitrombocitinį poveikį (kol nėra specifinio priešnuodžio) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Be pagrindinio veiksmo, atopaxar sukelia pagrindinių paviršinių receptorių, įskaitant glikoproteiną IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektiną ir trombospondiną, ekspresiją. Daugiausia per virškinimo traktą, 10% švirkščiamosios medžiagos išsiskiria per inkstus. Palyginti su poxaxar, jo pusinės eliminacijos periodas yra daug trumpesnis - 22-26 val. Antrasis klinikinių tyrimų etapas parodė, kad atopakso saugumas yra 50, 100 ir 200 mg dozių ir mažesnis kraujavimo pavojus, palyginti su aspirinu. Šiuo metu klinikinių tyrimų 3 fazėje.

Bandoma sukurti PAR4 antagonistus. Vaistas, koduotas BMS - 986120, yra I fazės klinikiniuose tyrimuose. Primatuose jis parodė antitrombozinį veiksmingumą, panašų į klopidogrelį, bet neturėjo įtakos hemostazei [7].

c) IIb / IIIa receptorių antagonistai

Glikoproteino IIb / IIIa receptorių aktyvavimas yra galutinis bendras trombocitų agregacijos etapas. Glikoproteino IIb / IIIa receptorių antagonistai dėl trumpalaikių blokavimų slopina fibrino tiltų susidarymą tarp trombocitų. Glikoproteino IIb / IIIa receptorių blokatoriai gali būti suskirstyti į dideles (abciximab) ir mažas (eptifibatido, tirofibano) molekules. Jų tikslas yra paskutinis trombocitų agregacijos kelio etapas jie konkuruoja su von Willebrand veiksniu ir fibrinogenu, kad prisijungtų prie glikoproteino IIb / IIIa receptoriaus.

Ebciksimabo yra humanizuotas jo antigeną rišantis fragmentas pagal monokloninių pelės antikūnus, yra ciklinis heptapeptido eptifibatido konservatyvi RGD seka "arginino-glicino-asparagino" (tai imituoja į fibrinogeno seka), tirofibano turi ne-baltymų pobūdį, taip pat mėgdžiodami rišantis domenas fibrinogeno. Visi vaistai vartojami tik į veną, plačiai vartojami pacientams, sergantiems ACS ir PCI. Klinikinių tyrimų su pacientais, sergančiais AKS, metu, trombocitų trombocitų gydymo intensyvinimas glikoproteino IIb / IIIa glikoproteinų receptorių blokatorių vartojimu į veną sukėlė reikšmingą (vidutiniškai 21%) mirties ir nemirtinos trombozės, susijusios su intrakoronarinėmis intervencijomis, riziką, palyginti su gydymu aspirinu, tačiau Rezultatai buvo gauti prieš įvedant tienopiridino darinius į klinikinę praktiką. Šiuo metu glikoproteino IIb / IIIa receptorių blokatorių vartojimas apsiriboja intervenciniu AKS gydymu situacijose, kuriose yra didelė trombozės ar miokardo išemijos išsaugojimo rizika ir kai neįmanoma atlikti DAAT (standartiniai DAAT režimai yra ne mažiau veiksmingi).

Šie vaistai turi ne tik trombocitų agregacijos slopinimą, bet ir antikoaguliantinį poveikį, kuris pasireiškia krešėjimo trukmės pailgėjimu, trombino susidarymo slopinimu ir prokoaguliantų trombocitų aktyvumo sumažėjimu. IIb / IIIa receptorių blokatorių antikoaguliantinio poveikio mechanizmai apima protrombino prisijungimo prie IIb / IIIa receptorių prevenciją. Abciximab taip pat jungiasi prie αvβ3 ir αmβ2 integrinų, tačiau šios sąveikos klinikinė reikšmė lieka neaiški.

Aktyviai tiriamos farmakologinio poveikio kitiems glikoproteinams galimybės, reguliuojančios trombocitų funkcinį aktyvumą. Keli von Willebrand faktoriaus antagonistai, kolageno receptorių inhibitoriai, glikoproteinas VI ir glikoproteinas Ib yra įvairiuose ikiklinikinio vystymosi etapuose [8, 9, 11].

• Abtsiksimabas
Chimeriniai antikūnai, susidedantys iš pelių antikūnų prieš glikoproteiną IIb / IIIa Fab fragmentų komplekso su žmogaus imunoglobulino konstantu regionu c7E3. Negrįžtamai blokuoja trombocitų IIb / IIIa receptorius (80% 2 h po infuzijos į veną). Pažeidžia adhezijos ir agregacijos receptorių aktyvatorių - vitronektino, fibronektino, von Willebrand faktoriaus ir fibrinogeno - prisijungimą. Trombocitų trombocitų poveikis trunka 48 valandas (abciximab deponuojamas kartu su trombocitais).

Abciximab skiriamas nuolat į veną koronarinės angioplastijos metu vyrams, sergantiems ACS. Gydymas yra efektyviausias, kai kraujyje yra didelis troponinų ir ligų CD40 receptorių kiekis. Moterims širdies troponinų kiekis kraujyje mažėja rečiau, todėl gydomasis abciximab poveikis yra mažesnis. Saugiam gydymui kontroliuojama aktyvuota aktyvuota dalinė tromboplastino trukmė (APTT), hematokritas, troponinas, hemoglobino ir trombocitų kiekis.

Abciximab šalutinis poveikis yra kraujavimas, bradikardija, atrioventrikulinė blokada, arterinė hipotenzija, pykinimas, vėmimas, pleuros efuzija, pneumonija, periferinė edema, anemija, leukocitozė, trombocitopenija, alerginės reakcijos (prieš anafilaksinį šoką).

• Eptifibatid
Sintetinis ciklinis peptidas (6 aminorūgštys su deaminocisteino liekana). Grįžtamai blokuoja trombocitų IIb / IIIa receptorius. Po 4 val. Po infuzijos nutraukimo agregacija atkuriama 50%. Nėra reikšmingo poveikio protrombino laikui ir aPTT. Ryšys su plazmos baltymais - 25%. Didžioji dalis inkstų išsiskiria nepakitusios ir metabolitų pavidalu, pusinės eliminacijos periodas yra 2,5 valandos Epifibatidas įpilamas į veną kaip boliusas, po to 12–72 valandų lašinamas MI ir nestabili krūtinės angina, taip pat užsikrėtusios arterijos trombozės užsikimšimo prevencijai ir ūminės išeminės komplikacijos PCI, įskaitant intrakoroninį stentavimą. Įvedus eptifibatidą galimą kraujavimą ir trombocitopeniją [9, 11].

Abtsiksimab ir eptifibatidas yra kontraindikuotini padidėjusio jautrumo, kraujavimo, smegenų kraujotakos (įskaitant anamnezę), hipertenzijos, hemoraginės diatezės, vaskulito, trombocitopenijos, plačios chirurgijos ir traumų atveju per pastaruosius 1,5 mėn. Netiesioginiai antikoaguliantai nutraukiami prieš 7 dienas prieš numatomą abcixabab ir eptifibatido infuziją. Atsparumas gali atsirasti dėl IIb / IIIa receptorių polimorfizmo. Kai kuriems pacientams IIb / IIIa receptoriai yra trombocitų citoplazmoje ir nėra abcixababo ir eptifibatido veikimui, tačiau juos aktyvuoja fibrinogenas ir trombinas.

• Tirofibanas
Tai yra ne peptidinio pobūdžio tirozino darinys. Poveikis prasideda greitai, kaip ir jo nutraukimas. Pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 2 valandos. Jis turi didelį specifiškumą IIb / IIIa receptoriams, tačiau mažas afinitetas. Išsiskiria nepakitusi per inkstus. Eptifibatidas ir tirofibanas derinami su ASA ir heparino preparatais [9, 11].

IIb / IIIa antagonistai geriamajam vartojimui (hemilofibanas, orbofibanas, sibrafibanas, lotrafibanas) klinikinių tyrimų metu buvo neveiksmingi ir turėjo didelę trombocitopenijos riziką [14].

2 lentelė. Glikoproteino IIb / IIIa receptorių blokatorių lyginamosios charakteristikos.

Ii. Trombocitų fermentų inhibitoriai

a) Fosfodiesterazės inhibitoriai (PDE)

• Dipiridamolis
Piridopirimidino darinys, antitrombocitinis ir vazodilatatorius. Dipiridamolis slopina trombocitų agregaciją per kelis mechanizmus: slopina PDE, blokuoja adenozino atpirkimą (kuris veikia A t₂-trombocitų receptorių ir aktyvina adenilato ciklazę) ir slopina tromboksano A2 sintezę. Slopindamas adenozino deaminazę ir fosfodiesterazę III, dimiridamolis padidina endogeninių antitrombocitinių agentų - adenozino ir cAMP - kiekį kraujyje, stimuliuoja prostaciklino išsiskyrimą endotelio ląstelėmis, slopina ATP užfiksavimą endoteliu, o tai padidina jo kiekį pasienyje tarp trombocitų ir endotelio. Dipiridamolis slopina trombocitų sukibimą labiau nei jų agregacija ir pailgina trombocitų cirkuliacijos trukmę. Išplečia vainikinių arterijų, todėl pacientams, sergantiems koronariniu sindromu, jis gali sukelti „apiplėšimo sindromą“. Vidutiniškai sumažina sisteminį kraujospūdį.

Biologinis prieinamumas - 37–66%, ryšys su plazmos baltymais - 91–99%. Kepenyse dipiridamolis paverčiamas neaktyviais gliukuronidais, pašalinamas iš tulžies, 20% dozės dalyvauja enterohepatinėje kraujotakoje. Pirmajame etape pusinės eliminacijos periodas yra 40 minučių, antrajame - apie 10 valandų, o tai leidžia vartoti tik du kartus per dieną (naudojant modifikuoto atpalaidavimo formą).

Dipiridamolis skiriamas smegenų kraujotakos išeminių sutrikimų gydymui ir profilaktikai, dyscirculatory encefalopatijos gydymui, arterinės ir veninės trombozės profilaktikai. Vaistas vartojamas (kartais su varfarinu), siekiant išvengti pooperacinių komplikacijų, susijusių su širdies vožtuvo pakeitimu ir antrine insulto prevencija.

Dažniausias nepageidaujamas reiškinys, vartojant dipiridamolį, yra galvos skausmas, rečiau - galvos svaigimas, hipotenzija. Dipiridamolis draudžiamas individualaus netoleravimo, miokardo infarkto, nestabilios krūtinės anginos, vainikinių arterijų aterosklerozės, CHF, aritmijų, arterinės hipotenzijos, lėtinės obstrukcinės plaučių ligos, sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija, kraujavimo tendencijomis [1, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 4, 7, 7, 4, 7

• Pentoksifilinas
Dimetilksantino oksigenilo darinys, struktūrinis teobromino analogas. Kaip ir kiti ksantinai, jis slopina fosfodiesterazės III, IV ir V izofermentus ir slopina cAMP inaktyvaciją.

CAMP kaupimąsi lydi vazodilatacija, vidutinio širdies ritmo padidėjimas, diurezės padidėjimas, trombocitų ir eritrocitų agregacijos sumažėjimas. Svarbiausias pentoksifilino poveikis yra raudonųjų kraujo kūnelių deformacijos pagerėjimas. Pentoksifilino įtakoje eritrocituose aktyvuojama glikolizė, kuri padidina elastingumo faktorių turinį. Tokie veiksniai yra difosogliceratas (mažina eritrocitų spektro citroskeletinio komponento afinitetą su kontraktuojančiu baltymu aktinu) ir ATP (prisijungia prie hemoglobino).

Pentoksifilinas, neleidžiantis eritrocitams prarasti kalio jonų, sukelia atsparumą hemolizei. Gydant pentoksifiliną, reologinės kraujo savybės pagerėja per 2-4 savaites. Šis vėluojantis poveikis atsiranda dėl vaisto poveikio ne cirkuliuojantiems raudoniesiems kraujo kūnams, bet dėl ​​kaulų čiulpų eritropoezės ląstelių.

Pentoksifilinas gerai absorbuojamas iš žarnyno. Didžiausia koncentracija kraujyje užregistruojama po 2–3 valandų, o kepenyse susidaro septyni pentoksifilino metabolitai, iš kurių du turi antiaggregacinį poveikį. Metabolitai išsiskiria su šlapimu. Pentoksifilino pusinės eliminacijos laikotarpis yra 1 valanda [1]. Pagrindinis pentoksifilino vartojimas yra periferinių arterijų ligų gydymas, visų pirma pertraukos gydymas. Kalbant apie veiksmingumą, pentoksifilinas yra gerokai mažesnis už Cilostazolį, todėl jis vartojamas netoleruojant pastarųjų [4].

Pentoksifilino šalutinis poveikis vartojant per burną: apetito netekimas, pykinimas, viduriavimas, galvos svaigimas, veido paraudimas, širdies plakimas, tachikardija, mieguistumas ar nemiga, odos alerginės reakcijos. Vartojant intraveninę ir intraveninę infuziją, pentoksifilinas mažina kraujospūdį. Didelėmis dozėmis gali atsirasti kraujavimas. Pentoksifilinas draudžiamas kraujavimui, kraujavimui smegenyse ir tinklainėje, miokardo infarktu, nestabiliąja krūtinės angina, smegenų ir širdies ateroskleroze.

Dipiridamolis yra nepakankamai tiriamas vaistas. Dipiridamolo vazodilatacinis poveikis yra ryškesnis intaktinėse ląstelėse, nes jis tiesiogiai priklauso nuo atsako į adenoziną, kurio pakartotinis įsisavinimas slopinamas dipiridamoliu.

CRP, C reaktyvus baltymas; MCP-1, monocitų chemoattarget baltymas 1; NF-κB, branduolinis faktorius κB; sCD40L, tirpus trombocitų ligandas CD40; vWF, von Vllebrand veiksnys.

• Cilostazolis
Selektyvus PDE3 inhibitorius. CAMP padidėjimas padidina PKA aktyvumą, kuris netiesiogiai slopina trombocitų agregaciją. PKA taip pat apsaugo nuo miozino lengvųjų grandinių aktyvacijos, taip užtikrindamas vazodilatatoriaus poveikį. Be to, cAMP kiekio padidėjimas slopina kalcio patekimą į ląsteles, jų migraciją, proliferaciją ir ekstraląstelinės matricos sintezę. Jis turi antitrombocitinį, vazodilatatorinį ir antimitogeninį poveikį (slopina kraujagyslių MMC proliferaciją). Sumažina trombocitų agregaciją labiau nei tiklopidinas ir aspirinas.

Cilostazolio 50 ir 100 mg dozės. Lėtai absorbuojamas žarnyne, pasiekiama didžiausia koncentracija plazmoje per 2-4 valandas. Aktyviai jungiasi su albuminu (95%). Paimkite 30 minučių prieš valgį arba po 2 valandų. Didžiausias antitrombocitinis poveikis išsivysto po 3–6 valandų. Metabolizuojamas kepenų citochromais CYP3A4 ir CYP2C19. Metabolitai išsiskiria per inkstus, pusinės eliminacijos laikas yra 11–13 valandų. Kai inkstų liga nereikalauja koreguoti dozės.
FDA patvirtino pertraukos gydymą, todėl tiriamas jo naudojimas insultui ir PCI.

Cytostasol šalutinis poveikis - virškinimo trakto simptomai, odos išbėrimas, galvos skausmas - pasireiškia 15% pacientų, o tai gali sukelti jų nutraukimą. Cilostazolis nepadidina kraujavimo ir mirtingumo rizikos. Kaip ir dipiridamolio atveju, vazodilatacija sukels hipotenziją ir tachikardiją [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitorius ir PDE. Pacientams, sergantiems miokardo infarktu ir insultu, pasireiškė panašus aspirino veiksmingumas kraujagyslių reiškinių prevencijai. Vaistas vis dar tiriamas [7].

b) Ciklooksigenazės inhibitoriai (COX)

• Aspirinas
Aspirinas (acetilsalicilo rūgštis, ASA) yra populiariausias antitrombocitinis preparatas, skirtas širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai. Jau daugiau kaip 50 metų iki šios dienos ji išlieka antitrombocitinės terapijos pagrindas. Pagrindinis vaisto privalumas yra mažos kainos.

Veikimo mechanizmas
Tromboksanas A2 (TxA2) yra stiprus pro-agentas ir yra sintezuojamas dalyvaujant ciklooksigenazės (COX) fermentui. Aspirinas negrįžtamai ir neatsiejamai blokuoja COX, svarbiausią prostaglandinų ir TxA2 sintezės fermentą, acetilo likučius acetilinant COX kataliziniame regione [10].

Kūno sudėtyje yra dvi pagrindinės COX izoformos (susidariusios dėl alternatyvaus šlifavimo) - COX-1 ir COX-2 [7]. Acetilinimas vyksta serino 529 padėtyje COX-1 ir serume 516 COX-2.

COX-1 yra konstitutyvi forma ir yra atsakinga už fiziologiškai svarbias prostaglandinų funkcijas (lygiųjų raumenų tono reguliavimą, gleivių sekreciją skrandžio sienelėje, trombocitų agregaciją).
COX-2 yra indukuojantis izoformas, kuris pradeda aktyviai veikti tokiuose procesuose kaip uždegimas. Beje, visi nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo yra COX blokatoriai ir jiems pageidautina selektyvus COG-2 slopinimas.

COX-1 trombocitai atlieka svarbią galingos proagreganto - tromboksano A2 sintezės funkciją (per prostaglandino H2 pirmtaką). Todėl COX-1 slopinimas sukels tinkamą gydymą (antitrombocitinio aspirino atveju) ir šalutinį poveikį. Savo ruožtu endotelis sintezuoja PG I2 - procesą, kuris yra mažiau jautrus aspirinui ir daugiausia atliekamas COX-2. Mažos aspirino dozės selektyviai slopina COX-1, užtikrindamos antitrombocitinį poveikį, o didelės dozės slopina COX-1 ir COX-2, užtikrindamos priešuždegiminį ir analgetinį poveikį. Todėl mažos aspirino dozės turi ribotą poveikį PG I2 priklausomoms funkcijoms, pvz., Kraujospūdžio reguliavimui, inkstų funkcijai ir sąveikai su diuretikais ir AKF inhibitoriais. 30 mg aspirino paros dozė yra pakankama, kad sėkmingai slopintų TxA2 sintezę 1 savaitę [1, 2, 10, 12].

Tromboksano A2 sintezės sumažėjimas vyksta palaipsniui, nes fermentas blokuojamas visuose trombocituose. Sumažinus tromboksano A2 sintezę, sumažėja tromboksano A receptorių aktyvacija.₂ ir prostanoidinių trombocitų receptorių. Didžiausias poveikis pasiekiamas vartojant 75-100 mg aspirino dozę, tolesnis dozės padidėjimas nepadidina poveikio. Kadangi aspirinas blokuoja tik COX, tai neišvengia ADP ir trombino trombocitų aktyvacijos [8].

Terapinis aspirino poveikis yra ne tik slopinant A tromboksano sintezę₂ trombocitų, bet ir kitų jo savybių - priešuždegiminių citokinų, ROS ir augimo faktorių sintezės sumažėjimas, padidėjusi fibrinolizė ir koaguliacijos slopinimas. Šie poveikiai priklauso nuo dozės [12, 13].

Aspirinas greitai absorbuojamas pasyvioje difuzijoje virškinimo trakte. Biologinis prieinamumas yra 45-50% ir išlieka tokiame lygyje net ir pakartotinai vartojant, tačiau pastebimai mažiau dozių formose, kurių korpusas ištirpsta žarnyne. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 30 minučių (ir po 4 valandų Lek. Formos su apvalkalu). Kadangi ASA blokuoja fermentą negrįžtamai, jis leidžia jį vartoti vieną kartą per dieną, nepaisant greito pusinės eliminacijos periodo (15-20 minučių). Trombocitų funkcijos atstatymas po aspirino pašalinimo yra tiesiogiai susijęs su trombocitų kiekiu kraujyje (nes aspirinas blokuoja fermentą negrįžtamai). Kasdieniai megakariocitai generuoja apie 10–12% naujų trombocitų, todėl praktiškai pradinis hemostazės lygis gali atsigauti po 2-3 dienų po paskutinės aspirino dozės pacientams, kuriems yra normali CMC funkcija, nors šis laikas gali skirtis. Spartus trombocitų apyvartos tempas pasireiškia tam tikrose uždegiminėse ligose (pvz., ACS ir diabetu), kurios ypač gali paaiškinti atsparumo aspirinui reiškinį. Tai galima išspręsti vartojant aspiriną ​​2 kartus per dieną, o ne vieną kartą per dieną, nors dar neįrodyta, ar ši strategija iš tiesų gali pagerinti atsaką į aspiriną ​​diabetu sergantiems pacientams [12].

Šalutinis poveikis
Kraujavimas iš virškinimo trakto yra pagrindinis aspirino šalutinis poveikis, nors šią riziką galima sumažinti taikant IPP. Kai kuriems pacientams yra aspirino atsparumo problema [10, 13].

Sąveika
Vienalaikis paskyrimas kartu su kitais NVNU (ibuprofenu, naproksenu) gali sumažinti aspirino veiksmingumą dėl konkurencijos dėl aktyvaus COX-1 centro [10].

Klinikinis veiksmingumas
Ilgalaikis aspirino veiksmingumas širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai pacientams, kuriems yra didelė aterotrombozės rizika, buvo gerai ištirtas.

Aspirinas sumažina širdies ir kraujagyslių sutrikimų riziką 22%, įskaitant mirtingumą. Su ACS aspirinas yra pirmos eilės terapija, mažinant mirtingumą 23% 5 savaites. Be to, aspirinas turi antrinę MI profilaktiką, sumažindamas santykinę MI riziką 25% [11]. Pacientams, sergantiems ACS, rekomenduojama kramtyti 150–325 mg aspirino, kad poveikis būtų greičiau pradėtas. Pacientams, kuriems atliekama ACS, mažų ir didelių aspirino dozių poveikis nėra skirtingas, tačiau mažos dozės (80-100 mg) sukelia kraujavimą daug rečiau. Aspirinas taip pat gali būti švirkščiamas į veną mažomis dozėmis, jei gaunamas leidimas tokiam vartojimo būdui [12].

Klinikiniai tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems stabilia išemine širdies liga (IHD), prognozuojama, kad gydant aspiriną, lyginant su placebu, sumažėjo mirtingumas ir MI rizika pacientams, sergantiems nestabiliąja krūtinės angina, ūminio MI mirties nuo kraujagyslių komplikacijų. Patvirtinta mažų (nuo 75 iki 150 mg per parą) ASA dozių veiksmingumas pirminės ir antrinės aterotrombozės komplikacijų prevencijai.

Aspirinas iki šiol buvo pirmasis antitrombocitinis preparatas gydant pacientus, sergančius stabilia vainikinių arterijų liga, ir privalomą dvigubos antitrombocitinės terapijos (DAT) komponentą ūminiuose koronariniuose sindromuose (ACS) ir po plastiko ir vainikinių arterijų stentavimo. Tačiau, atsižvelgiant į ASK vartojimą, dėl galimo atsparumo aspirinui, taip pat dėl ​​pernelyg didelio trombocitų aktyvumo, kuris yra nepriklausomas nuo TXA, išlieka didelė intraarteriaus trombozės rizika.₂ mechanizmai [2].

Mažos aspirino dozės kartu su P2Y blokatoriais₁₂-receptoriai yra ACS ir ACS / PCI antitrombocitinės terapijos pagrindas [6]. Antitrombocitinis gydymas taip pat sumažina širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus MI sergantiems pacientams (25–30%). Poveikio dydis yra maždaug toks pat, kai dozės yra nuo 50 mg iki 1500 mg, o toksiškumas (pvz., Padidėjusi kraujavimo iš virškinimo trakto rizika) priklauso nuo dozės.

Aspiriną ​​(50-350 mg per parą) rekomenduoja JAV insulto gairės, kaip pirminį išeminės insulto profilaktikos matą ir TIA (IA rekomendacijos klasė). Taip pat galima sujungti aspiriną ​​su dipiridamolu (200 mg per dieną) kaip alternatyvą (IB klasė) [5].

Tromboksano A receptorių antagonistai₂.

Atsižvelgiant į tai, kad aspirinas slopina tik TxA sintezę₂, lieka kitų tromboksano receptorių aktyvinimo variantų, tokių kaip endoperoksidai, prostanoidai ir izoprostanai, kurie yra sintezuojami per nepriklausomus COX kelius. Remiantis tuo, tromboksano receptorių slopinimas tiesiogiai trombocitais būtų naudingesnė strategija. Kitas TR receptorių blokatorių privalumas bus COX-2 funkcijos išsaugojimas endoteliocituose, todėl prostaciklino gamyba nebus sutrikdyta [13].

Pastaraisiais metais buvo sukurti keli tromboksano receptorių antagonistai: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotrobanas), S-18886 (terutrobanas), Bay U3405 (ramatrobanas), BM13505 (daltroban) ir TR receptorių blokatoriai, papildomai slopina TxA₂-sintazė (pikotamidas, chaingrel ir EV-077). Nepaisant gerų pradinių fazių tyrimų rezultatų, TR receptorių antagonistai nebuvo pakankamai veiksmingi didesniuose tyrimuose. Klinikinių tyrimų metu nebuvo patvirtintas šių medžiagų antitrombozinis, kardioprotekcinis ir antiaterogeninis aktyvumas, parodytas eksperimente [2]. Taigi, nė vienas iš TR receptorių inhibitorių pasirodė esąs veiksmingesnis už aspiriną ​​pirminėje ir antrinėje širdies ir kraujagyslių ligų prevencijoje.

• Terutrobanas yra grįžtamasis selektyvus TxA receptorių inhibitorius₂ - laboratoriniai gyvūnai sukėlė nuo dozės priklausomą trombo susidarymo laiko padidėjimą, tačiau tai nesukėlė miokardo infarkto srities sumažėjimo išemijos-perfuzijos modelyje. Taip pat nepavyko įrodyti, kad klinikinis teterrobano poveikis veiksmingumui ar saugumui (padidėjusi kraujavimo rizika), palyginti su gydymu aspirinu. Du nauji tromboksano receptorių inhibitoriai (Z-335 ir BM-573) yra skirtingose ​​ikiklinikinių tyrimų stadijose, o jų klinikinio naudojimo perspektyvos vis dar nežinomos [2, 5, 7].

Picotamidas taip pat buvo daug žadantis vaistas, jis sumažino cukriniu diabetu sergančių pacientų mirtingumą ir periferinių arterijų ligas 2 metus, nedidinant kraujavimo rizikos.

Ridogrelis nebuvo veiksmingesnis už aspiriną ​​ACS ir MI. EV-077 reikšmingai sumažino trombocitų aktyvumą sveikiems savanoriams ir cukriniu diabetu sergantiems pacientams.

Dviguba trombocitų trombocitų trombocitų terapija (DAT arba DAAT, dviguba antitrombocitinė terapija DAPT)

Šiandien egzistuoja tam tikros klinikinės situacijos, kurioms būdinga didelė trombozinių komplikacijų rizika ir reikalaujama naudoti antitrombocitinių vaistų derinį, o ASA ir P2Y receptorių antagonistų grupės vaistų derinys turi didžiausią įrodymą.₁₂ (klopidogrelio, tikagreloro, prasugrelio ir kt.). Šis derinys buvo ypač veiksmingas pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu, taip pat pacientams, kuriems buvo atliekama perkutaninė koronarinė intervencija. Tarp visų galimų klinikinės praktikos variantų ASA ir klopidogrelio derinys yra plačiai naudojamas kaip labiausiai tiriamas ir prieinamas. Šio konkretaus derinio vartojimą nurodo terminas „dvigubas antitrombocitinis gydymas“, kuris šiandien yra pagrindas gydyti pacientus, sergančius ACS ir pacientais, kuriems taikoma PCI.

Didelis bandymų skaičius parodė, kad aspirino derinys su P2Y antagonistu₁₂-receptorius turi ryškesnį anti-trombocitų poveikį nei aspirinas. Tai lėmė masinį klopidogrelio vartojimą. Be to, DAT vartojamas prasagrelas ir tikagreloras, jie turi didesnį poveikį, nors ir didesnė kraujavimo rizika. Glikoproteino IIb / IIIa receptorių blokatorių klinikinė nauda šiam deriniui yra abejotina ir jie dažniau naudojami kaip skubiosios terapijos ir PCI priemonė. Kartu su aspirinu, vorapaksaras pasižymi veiksmingumu, tačiau jo vartojimas yra ribotas dėl didelio kraujavimo rizikos padidėjimo [11].

Šiuolaikinėse tarptautinėse gairėse rekomenduojama DAN pridėti protonų siurblio inhibitorius (PPI), kurie sumažina hemoraginę riziką pacientams, kuriems anamnezėje yra kraujavimas iš viršutinės GI trakto. Šios grupės preparatai taip pat reikalingi asmenims, turintiems keletą rizikos veiksnių, galinčių sukelti kraujavimą virškinimo trakte, kuriems reikia gydyti trombocitais. Neseniai paskelbtos stebėjimo tyrimų metaanalizės ir duomenų, gautų atlikus specialius atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų duomenis, rezultatai rodo, kad IPP vartojimas sumažina kraujavimo riziką 41%, o mirties rizika - 18%, palyginti su tuo, kad šioje grupėje nėra vaistų.

Tačiau PSI gali paveikti klopidogrelio antitrombocitinio poveikio stiprumą, mažindamas aktyvaus metabolito susidarymą. FDA ir EMA paskelbė įspėjimus apie galimą klinikinį PSI poveikį ir jų farmakokinetinę sąveiką. Dauguma pacientų, įtrauktų į metaanalizę, ėmėsi omeprazolo, kuris yra stipriausias CYP2C19 inhibitorius tarp IPP [10].

Trečiojo narkotiko pridėjimas
Nepaisant ryškaus antivakcinio DAT poveikio, kai kuriems pacientams išnyksta išeminis organų pažeidimas, todėl būtina blokuoti kitus trombocitų aktyvinimo būdus. Svarbiausias trombocitų aktyvinimo junginys yra trombinas. Svarbu, kad trombino koncentracija išliktų padidėjusi po ACS, todėl blokuojant trombino poveikį yra svarbi strategija siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių sutrikimus pacientams, vartojantiems DAT. Yra du būdai: netiesioginis trombino poveikio moduliavimas pagal PAR-1 receptorių bloką ir tiesioginis trombino arba trombino ir kitų veiksnių, viršijančių koaguliacijos kaskadą, slopinimas. Netiesioginiai trombino inhibitoriai buvo naudojami ilgą laiką. iš vitamino K antagonistų, kurie, nepaisant akivaizdaus jų veiksmingumo, turi daug reikšmingų trūkumų. NAOK atsiradimas įkvėpė naują gyvenimą į šią kryptį, ypač tam tikrose situacijose galimi DAT ir rivaroksabano deriniai [8].

3 lentelė. DAPT rekomendacijos ESC 2017.

Daugiau apie DAT skaitykite paskutiniame ESC vadove [15].

Kraujavimo prevencija ir gydymas

Pagrindinė kraujavimo prevencijos strategija yra individualizuota terapija, apimanti kraujavimo rizikos veiksnių, prieigos būdo, dozės parinkimo, IPP naudojimo ir teisingo P2Y inhibitoriaus parinkimo įvertinimą.₁₂-receptoriai [15].

Dėl ryškių ir įtikinamų P2Y inhibitorių poveikio trombocitams₁₂-vis dažniau siūloma sustabdyti aspirino vartojimą po ūminės ligos fazės ir toliau vartoti tik prasugrelą arba tikagrelorių kaip monoterapiją. P2Y blokatorių veiksmingumas₁₂-receptorių antrinės prevencijos išeminių reiškinių buvo didesnis aspirinas, nors ir mažesnis nei derinys [8].

Aptariamas bendras fibrinolitikų ir aspirino vartojimas - šis derinys nepadidina trombozės rizikos ir neleidžia kraujavimo operacijų metu pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika. Esant sunkiam kraujavimui ir tradicinių priemonių neveiksmingumui, gali būti naudojamas rekombinantinis VII faktorius, nors dėl to gali padidėti kraujo krešulių rizika, ypač kraujagyslių ligomis sergantiems pacientams [10].

Antitrombocitų terapijos stebėjimas

Svarbus klausimas yra poreikis stebėti pacientus, kurie vartoja antitrombocitinius preparatus. Tai gali būti naudinga koreguojant antitrombocitinių preparatų dozę ir sumažinant komplikacijų riziką. Siekiant įvertinti antitrombocitinės terapijos veiksmingumą ir saugumą, siūloma naudoti įvairius metodus, dažniausiai vartojami šie:

• trombocitų agregacijos nustatymas optiniu metodu pagal Gimimą, kai yra agonistų - ADP ir arachidono rūgštis;
• „Quick“ bandymai: „PFA-100“ sistema (trombocitų funkcijos analizatorius), „VerifyNow“, „Plateletworks“;
• stabilaus metabolito TXA nustatymas₂ -11-dehidrotromboksanas B2 šlapime.

Remiantis šiuolaikinėmis klinikinėmis rekomendacijomis ir specialistų sutarimu, pacientams, vartojantiems DAT, daugelyje klinikinių situacijų gali būti rekomenduojamas PAF (trombocitų agregacijos gebėjimas) tyrimas. Vis dėlto klausimas dėl PAF kontrolės galimybės, būtinumo ir veiksmingumo visais be išimties asmenims, gaunantiems antitrombocitinį gydymą, išlieka tyrimo dalykas.
Optinė agregometrija vis dar yra FAT įverčių „aukso standartas“, nepaisant sudėtingumo, sąnaudų ir atkuriamumo tarp skirtingų operatorių ir reagentų stokos. Šis metodas naudojamas ASC, P2Y blokatorių poveikiui įvertinti.₁₂ GP IIb / IIIa receptorių ir inhibitorių receptoriai.

OA metodas pagrįstas trombocitų aktyvacijos in vitro stimuliavimu, kai yra agonistų agregacija (ADP, arachidono rūgštis, kolagenas, adrenalinas). Trombocitų aktyvacija sukelia trombocitų agregatų susidarymą ir padidina plazmos mėginio pralaidumą, kuris apskaičiuojamas fotometrometru. Šiuolaikinių komercinių agregatų kūrėjai bando įveikti šio metodo trūkumus. PAF tyrimų metodai gali būti naudojami siekiant nustatyti didelę riziką turinčius pacientus, tačiau jų naudojimas individualizuojant antitrombocitinę terapiją reikalauja tolesnių tyrimų, įskaitant didelės apimties tyrimus [15]. Buvo sukurta daugybė „greito“ („greito“) „PAF“ skaičiavimų, panašių į jų galimybes su optine agregometrija (OA) ir yra prieinami (pvz., OA nustatytas trombocitų slopinimo lygis koreliuoja su rezultatais, gautais naudojant VerifyNow P2Y₁₂) ir srauto citometrija, ir tarpusavyje. Išsamesnė informacija apie antitrombocitinės terapijos kontrolę 3 šaltinyje.