Tiesioginiai trombino inhibitoriai

Tiesioginiai trombino inhibitoriai gydant ūminius koronarinius sindromus

O.Yu. Kudryashova
Kardiologijos ir bendrosios terapijos katedra, Rusijos Federacijos prezidento centras, UC

Centrinis vaidmuo ūminio miokardo infarkto patogenezėje, nestabilioje krūtinės angina ir reocclusion po perkutaninės transluminalinės koronarinės angioplastijos (PTCA) yra koronarinės trombozės.

Tiesioginiai antikoaguliantai (heparinai ir heparinoidai), šiuo metu naudojami gydant ūminius koronarinius sindromus, turi daug reikšmingų apribojimų. Pirma, heparinas, jo dariniai ir analogai neutralizuoja trombiną ir kitus kraujo krešėjimo sistemos faktorius tik esant kofaktoriui, antitrombinui II I, kurio lygis yra sumažėjęs pacientams, turintiems paveldimą trūkumą, ir daugelyje kitų ligų ir sąlygų (ypač gydymo metu). didelių normalaus heparino dozių). Antra, hepariną gali inaktyvuoti trombocitų faktorius 4, heparinazė, fibrino monomerai, vitronektinas, vibronektinas ir kiti plazmos baltymai. Trečia, heparinas yra nevienalytė molekulių mišinys, turintis skirtingus biologinius efektus, o tai lemia jo antikoaguliantų parametrų kintamumą ir sumažintą efektyvumą. Ketvirta, heparinas nesugeba inaktyvuoti trombino, susijusio su fibrino krešuliu, kuris, matyt, atsirado dėl konformacinių pokyčių, atsiradusių trombino molekulėje, kai jis jungiasi prie fibrino, o trombino prisijungimo centras prie heparino-antitrombino III komplekso nepasiekiamas susisiekti. Trombolizinio gydymo metu išsiskiria trombinas, susijęs su fibrino krešuliu, didėja trombino susidarymas, o tai yra viena iš retrombozės priežasčių. Gydymas didelėmis heparino dozėmis yra susijęs su padidėjusia kraujavimo rizika, kurios priežastis yra neigiamas heparino poveikis trombocitų funkcijai ir padidėjęs kraujagyslių pralaidumas dėl gydymo heparinu.

Pastaraisiais metais buvo sukurta nauja tiesioginių antikoaguliantų klasė - tiesioginių (nepriklausomų nuo antitrombino III, selektyvių, specifinių) trombino inhibitorių, kurių prototipas buvo natūralus hirudinas, klasė. Senovinėje Graikijoje buvo naudojamas medicininis leechų (Hirudo medicineis) tikslas, tačiau pirštų seilių antikoaguliacinį poveikį pirmą kartą aprašė J.Haycraft 1884 m. 1955 m. F.Markwardt savo grynąja forma sugebėjo izoliuoti medžiagą, vadinamą „hirudinu“, o 80-aisiais, nustačiusi cheminę struktūrą, buvo įmanoma komerciškai gaminti šį preparatą mielių kultūroje, naudojant rekombinantinės DNR metodą. Rekombinantinis desulfatohirudinas (r-hirudinas CGP 39 393) yra identiškas natūraliam ir skiriasi tik tuo atveju, jei nėra tirozino sulfo grupės 63 padėtyje.

Tolimesni tyrimai, pagrįsti hirudino struktūros tyrimu, lėmė hirudino tipo peptidų (hirugenovo ir hirulinovo) šeimą. Sintetiniu būdu gauti Argatrobano, D-fenilalanino-L-prolino-L-arginino chlorometilketono (PPACK) ir borarginino dariniai.

Priešingai nei heparinas, tiesioginis trombino inhibitorių antitrombotinis poveikis nepriklauso nuo antitrombino III buvimo kraujo plazmoje; trombocitų faktorius 4 ir kepenų heparinazė jų veiklos neveikia; jie nesusiję su plazmos baltymais, neleidžia trombino sukeltai trombocitų aktyvacijai, efektyviai inaktyvuoja trombiną, susijusį su fibrino trombu, t.y. turi selektyvesnį poveikį trombozei.

Taigi, tiesioginiai trombino inhibitoriai, lyginant su heparinu ir jo analogais, turi daug svarbių privalumų, dėl kurių šių gana brangių vaistų vartojimas yra labai perspektyvus (3 dienų trukmės intraveninės hirudino terapijos kursas kainuoja daugiau nei 1000 JAV dolerių) ligų ar ligų gydymui, kai yra heparino terapija nėra pakankamai veiksminga, pavyzdžiui, ūminiu miokardo infarkto periodu, nestabiliąja krūtinės angina arba po PTCA.

Tiesioginių trombino inhibitorių klasę sudaro šie vaistai: hirudinas, hirulogas, oligopeptidai (PPACK, argatrobanas, trombostopas, inogatranas, efegatranas), hirugenas.

Šios peržiūros tikslas - pateikti duomenis apie šių vaistų naudojimo galimybę gydant ūminius koronarinius sindromus.

Hirudinas yra polipeptidas, turintis 65 aminorūgščių liekanas, kurių molekulinė masė yra apie 7000 d. Jis greitai sujungia su trombinu 1: 1 santykiu dviejuose centruose: hirudino karboksilo (COOH-) galas blokuoja trombino molekulės substratą (fibrinogeno ir trombocitų jungimosi prie trombino centrą) ir NH ₂ -domenas prisijungia prie aktyvios katalizinės vietos. Be to, tarp hirudino-trombino komplekso molekulių yra daug papildomų kontaktų, todėl susidaro tankus stechiometrinis kompleksas. Hirudino su trombinu prisijungimas yra ne kovalentinis, tačiau šio komplekso disociacijos konstanta yra labai maža. Kompleksas cirkuliuoja kraujotakoje 4-6 valandas ir yra naudojamas retikuloendotelio sistemoje. Hirudinas yra stipriausias ir specifinis trombino inhibitorius, jis neslopina kitų kraujo krešėjimo ir fibrinolitinių sistemų serino proteazių aktyvumo (Xa, IX faktoriai, kallikreinas, aktyvuotas baltymas C, plazminas, audinių plazminogeno aktyvatorius).

Optimalus hirudino vartojimo būdas yra į veną, į raumenis ir po oda; vaisto absorbcija per burną yra maža. Pusinės eliminacijos laikas (t _1/2 ) hirudinas, po vienos intraveninės intraveninės injekcijos nuo 40 minučių iki 3 valandų, o po oda - 2 valandos, 95% suvartoto vaisto išsiskiria su šlapimu aktyvios formos. Siekiant kontroliuoti hirudinoterapiją, naudojamas aktyvuotas dalinis tromboplastino laikas (APTT): kai r-hirudinas švirkščiamas po oda nuo 0,1 iki 0,75 mg / kg, APTT pratęsimas yra 1. 5-2 kartus pastebėta po 30 minučių, pailgėjimo laipsnis priklauso nuo vaisto dozės, didžiausia reikšmė pastebima nuo 4 iki 6 valandų, o iki 24 valandos - APTT grįžta į pradinį lygį, o intraveninė hirudino infuzija lydi nuo dozės priklausomą APTT pailgėjimą. praėjus 30 minučių nuo gydymo pradžios. Atrodo, kad didelės dozės infuzijos metu, esant didelės dozės infuzijai, plyšio lygio APTT (tolesnis APTT padidėjimas neatsiranda dėl padidėjusios hirudino dozės) yra dėl trombino ir trombomodulino sąveikos slopinimo, dėl to sumažėja baltymo C aktyvacija. plazmoje, tačiau šių parametrų jautrumas ir pokyčių diapazonas yra mažesni nei APTT, o tai neleidžia jų naudoti stebėsenai. Po 8–18 valandų po infuzijos nutraukimo kraujo krešėjimo parametrai grįžo į pradinį lygį. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, pastebėtas vaisto eliminacijos sulėtėjimas, todėl rekomenduojama mažinti dozę esant inkstų funkcijos sutrikimui.

Bandomojo TIMI 5 tyrimo metu 246 pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu, gydyti plazminongeno audinių aktyvatoriumi, buvo lyginamas intraveninio hirudino ir heparino veiksmingumas. 61,8 proc. Hirudino vartojusių pacientų, palyginti su 49,4 proc. (P = 0,07) heparinu, su koronarine angiografija (CAG) atlikta praėjus 90 minučių ir tarp 18 ir 36 valandų. 3 lygio perfuzija, vartojant TIMI koronarinėje arterijoje, susijusioje su infarktu (tinkamas antegradinis kraujo tekėjimas). CAG atliktas tarp 18 ir 36 valandų, 97,8% pacientų, vartojusių hirudiną, ir 89,2% pacientų, vartojusių hepariną, turėjo širdies priepuolio koronarinę arteriją (2 ir 3 perfuzijos lygiai TIMI metu), p = 0,01. Pakartotinis CAG stebėjimas buvo pastebėtas 6,7% pacientų heparino grupėje ir 1,6% pacientų hirudino grupėje (p = 0,07). Pacientams, kuriems praėjus 90 minučių po trombolizės, infarktu siejama vainikinė arterija liko uždaryta, 89% pacientų, vartojusių hirudiną, ir 40% pacientų, kuriems buvo atlikta vėlinė reperfuzija (nuo 18 iki 36 valandų nuo gydymo pradžios). hepariną (p = 0,05). Ligoninės stadijoje heparino grupėje dažniau pasireiškė mirtis ir reinfarkcija, palyginti su pacientais, kurie vartojo hirudiną (16,7% ir 6,8%, p = 0,02). Kraujavimas (spontaniškas ir instrumentinės intervencijos srityje) heparino grupėje dažniau buvo patikimas (23,3%, palyginti su hirudinu - 17,5%). Rezultatų analizė atskleidė tiesioginį ryšį tarp APTT ir hemoraginių komplikacijų, kurios leido nustatyti leistiną APTTV stebėti hirudinoterapijos kontrolę ne daugiau kaip 100 sekundžių, optimaliai 60-85 sekundžių.

Atliekant TIMI 6 tyrimą, 193 pacientams, sergantiems miokardo infarktu, kuriems buvo skiriama streptokinazė kaip trombolitinė terapija, buvo lyginamas hirudino ir heparino veiksmingumas. Hirudino dozė buvo 0,05, 0,1 ir 0,2 mg / kg / val. Ligoninės stadijoje dažniausiai pasireiškė mirtis, nežmoniška reinfarkcija, sunkus širdies nepakankamumas ir kardiogeninis šokas pacientams, kuriems buvo skiriama mažiausia hirudino dozė - 21,6% pacientų, mažiausiai (9,7%) pacientams, vartojusiems 0,1 mg hirudino. / kg / val. heparino grupėje - 17,6% atvejų.

Daugiacentriniame angiografiniame, atsitiktinių imčių tyrime (Topol E. ir Coll.) 166 pacientams, sergantiems nestabiliąja krūtinės angina ir miokardo infarktu be Q (krūtinės anginos skausmas, būdingi EKG pokyčiai, kraujo krešulio nustatymas CAG), rekombinantinis hirudinas yra žymiai efektyvesnis už hepariną. skatina trombo ištirpimą ir apsaugo nuo trombų susidarymo vainikinių arterijų metu (CAG buvo atliktas, kai pacientai buvo įtraukti į tyrimą, praėjus 72 ir 120 valandų po antikoagulianto infuzijos pradžios; tokie parametrai buvo analizuojami stenozės sritys, kaip laivo skerspjūvio plotas, mažiausias skerspjūvio plotas, minimalus skersmuo ir stenozė). Per penktą gydymo dieną TIMI padidėjo perfuzijos lygis 25% pacientų hirudino grupėje ir 19% pacientų heparino grupėje. Pacientų, gydytų hirudinu, grupėje 12-24 valandų po preparato infuzijos nutraukimo nebuvo nė vieno nestabilios krūtinės anginos reaktyvacijos atvejo. Pacientams, kuriems buvo skiriama heparino, miokardo infarktas ir krūtinės anginos destabilizavimas nebuvo pastebimi dažniau. 70% pacientų hirudino grupėje buvo stabilūs APTT rodikliai (svyravimai per 40 sekundžių) per visą infuzijos laikotarpį, o heparino grupėje tokie rodikliai buvo pastebėti tik 16% pacientų (p 0,2 ng / l).

Antikoaguliantai: esminiai vaistai

Komplikacijos, kurias sukelia kraujagyslių trombozė - pagrindinė širdies ir kraujagyslių ligų mirties priežastis. Todėl šiuolaikinėje kardiologijoje labai svarbi kraujagyslių trombozės ir embolijos (okliuzijos) vystymosi prevencija. Kraujo krešėjimą paprasčiausia forma galima apibūdinti kaip dviejų sistemų sąveiką: trombocitus (ląsteles, atsakingas už kraujo krešulių susidarymą) ir baltymus, ištirpusius kraujo plazmoje - koaguliacijos veiksnius, kurių metu susidaro fibrinas. Gautas trombas susideda iš trombocitų konglomerato, susipynusio į fibrino siūlus.

Siekiant užkirsti kelią kraujo krešulių susidarymui: antitrombocitams ir antikoaguliantams, naudojamos dvi vaistų grupės. Antitrombocitiniai preparatai slopina trombocitų krešulių susidarymą. Antikoaguliantai blokuoja fermentines reakcijas, dėl kurių susidaro fibrinas.

Mūsų straipsnyje aptarsime pagrindines antikoaguliantų grupes, jų vartojimo indikacijas ir kontraindikacijas, šalutinį poveikį.

Klasifikacija

Priklausomai nuo naudojimo vietos, išskiriami tiesioginio ir netiesioginio poveikio antikoaguliantai. Tiesioginiai antikoaguliantai slopina trombino sintezę, slopina fibrino susidarymą iš fibrinogeno kraujyje. Netiesioginiai antikoaguliantai slopina kraujo krešėjimo faktorių susidarymą kepenyse.

Tiesioginiai koaguliantai: heparinas ir jo dariniai, tiesioginiai trombino inhibitoriai, taip pat selektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai (vienas iš kraujo krešėjimo faktorių). Netiesioginiai antikoaguliantai yra vitamino K antagonistai.

1. Vitaminas K antagonistai:
   • Fenindionas (fenilinas);
   • Varfarinas (warfarex);
   • Acenokumarolis (syncumar).
2. Heparinas ir jo dariniai:
   • Heparinas;
   • Antitrombinas III;
   • Dalteparinas (fragmin);
   • Enoksaparinas (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparinas (fraxiparinas);
   • Parnaparinas (Fluxum);
   • Sulodeksidas (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparinas (Cybor).
3. Tiesioginiai trombino inhibitoriai:
   • Bivalirudinas (angiox);
   • Dabigatrano eteksilatas (Pradax).
4. Selektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai:
   • Apiksabanas (Eliquis);
   • Fondaparinuksas (arixtra);
   • Rivaroksabanas (xarelto).

Vitaminas K antagonistai

Netiesioginiai antikoaguliantai yra trombozinių komplikacijų prevencijos pagrindas. Jų tablečių forma gali būti vartojama ilgą laiką ambulatoriškai. Nustatyta, kad netiesioginių antikoaguliantų vartojimas sumažina tromboembolinių komplikacijų (širdies priepuolio, insulto) atsiradimą prieširdžių virpėjimą ir dirbtinį širdies vožtuvą.

Fenilin šiuo metu nenaudojamas dėl didelio nepageidaujamo poveikio pavojaus. Sincumar turi ilgą veikimo laikotarpį ir kaupiasi organizme, todėl retai vartojamas dėl gydymo sunkumo. Dažniausias vaistas iš vitamino K antagonistų yra varfarinas.

Varfarinas skiriasi nuo kitų netiesioginių antikoaguliantų ankstyvuoju poveikiu (10–12 valandų po nurijimo) ir greitai nutraukus nepageidaujamą poveikį mažesnėmis dozėmis arba nutraukus vaisto vartojimą.

Veikimo mechanizmas yra susijęs su šio vaisto ir vitamino K antagonizmu. Vitaminas K dalyvauja tam tikrų kraujo krešėjimo faktorių sintezėje. Varfarino įtakoje šis procesas yra sutrikdytas.

Varfarinas skiriamas venų kraujo krešulių susidarymui ir augimui išvengti. Jis naudojamas ilgalaikiam prieširdžių virpėjimo gydymui ir intrakardijos trombui. Esant tokioms sąlygoms, labai padidėja širdies priepuolių ir insultų rizika, susijusi su kraujagyslių užsikimšimu atskirtais krešuliais. Varfarino vartojimas padeda išvengti šių sunkių komplikacijų. Šis vaistas dažnai vartojamas po miokardo infarkto, kad būtų išvengta pakartotinės vainikinės katastrofos.

Po protezų širdies vožtuvų varfarino vartojimas yra būtinas bent keletą metų po operacijos. Tai vienintelis antikoaguliantas, naudojamas užkirsti kelią kraujo krešulių susidarymui dirbtiniuose širdies vožtuvuose. Nuolat vartojant šį vaistą, reikalinga tam tikra trombofilija, ypač antifosfolipidų sindromas.

Varfarinas skiriamas išsiplėtusiems ir hipertrofiniams kardiomiopatijoms. Šias ligas lydi širdies ertmių plitimas ir (arba) jos sienų hipertrofija, o tai sudaro prielaidas intrakardijos trombų susidarymui.

Gydant varfarinu būtina įvertinti jo veiksmingumą ir saugumą stebint INR - tarptautinį normalizuotą santykį. Šis rodiklis įvertinamas kas 4–8 savaites. Atsižvelgiant į gydymo foną, INR turėtų būti 2,0 - 3,0. Norint užkirsti kelią kraujavimui ir, antra, padidėjusiam kraujo krešėjimui, labai svarbu išlaikyti šio rodiklio normaliąją vertę.

Kai kurie maisto produktai ir augalai didina varfarino poveikį ir padidina kraujavimo riziką. Tai spanguolės, greipfrutai, česnakai, imbiero šaknys, ananasai, ciberžolė ir kiti. Sumažinti antikoagulianto vaisto, esančio kopūstų, Briuselio kopūstų, kiniškųjų kopūstų, burokėlių, petražolių, špinatų, salotų lapuose, poveikį. Pacientai, vartojantys varfariną, negalite atsisakyti šių produktų, bet reguliariai vartoti mažais kiekiais, kad būtų išvengta staigių vaisto svyravimų kraujyje.

Šalutinis poveikis yra kraujavimas, anemija, vietinė trombozė, hematoma. Nervų sistemos aktyvumas gali būti sutrikdytas kuriant nuovargį, galvos skausmą, skonio sutrikimus. Kartais yra pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, kepenų funkcijos sutrikimas. Kai kuriais atvejais, oda yra paveikta, atsiranda violetinė pirštų spalva, parestezijos, vaskulitas ir galūnių švelnumas. Alerginė reakcija gali pasireikšti niežulys, dilgėlinė, angioedema.

Varfarinas draudžiamas nėštumo metu. Jis neturėtų būti skiriamas jokioms sąlygoms, susijusioms su kraujavimo grėsme (trauma, chirurgija, vidaus organų ir odos opa). Nenaudokite jo aneurizmoms, perikarditui, infekciniam endokarditui, sunkiai hipertenzijai. Kontraindikacija yra tinkamos laboratorinės kontrolės neįmanoma dėl laboratorijos prieinamumo ar paciento asmenybės savybių (alkoholizmas, organizavimo stoka, senilinė psichozė ir kt.).

Heparinas

Vienas iš pagrindinių veiksnių, užkertančių kelią kraujo krešėjimui, yra antitrombinas III. Nefrakcionuotas heparinas prisijungia prie jo kraujo ir kelis kartus padidina jo molekulių aktyvumą. Dėl šios priežasties reakcijos, nukreiptos į kraujo krešulių susidarymą kraujagyslėse, slopinamos.

Heparinas buvo naudojamas daugiau kaip 30 metų. Anksčiau jis buvo švirkščiamas po oda. Dabar manoma, kad nefrakcionuotas heparinas turėtų būti skiriamas į veną, o tai palengvina gydymo saugumą ir veiksmingumą. Subkutaniškai rekomenduojama naudoti mažos molekulinės masės heparinus, kurie bus aptarti toliau.

Heparinas dažniausiai naudojamas siekiant išvengti ūminio miokardo infarkto tromboembolinių komplikacijų, įskaitant trombolizę.

Laboratorinė kontrolė apima aktyvuoto dalinio tromboplastino krešėjimo laiko nustatymą. Atsižvelgiant į gydymą heparinu po 24–72 valandų, jis turėtų būti 1,5–2 kartus didesnis už pradinį. Taip pat būtina kontroliuoti trombocitų kiekį kraujyje, kad nepraleistų trombocitopenijos vystymosi. Paprastai heparino terapija trunka nuo 3 iki 5 dienų, palaipsniui mažindama dozę ir nutraukdama gydymą.

Heparinas gali sukelti hemoraginį sindromą (kraujavimą) ir trombocitopeniją (trombocitų skaičiaus sumažėjimą kraujyje). Ilgai vartojant didelėmis dozėmis, tikėtina, kad atsiras alopecija (alopecija), osteoporozė ir hipoaldosteronizmas. Kai kuriais atvejais pasireiškia alerginės reakcijos, taip pat padidėja alanino aminotransferazės kiekis kraujyje.

Heparinas yra kontraindikuotinas hemoraginiam sindromui ir trombocitopenijai, skrandžio opa ir dvylikapirštės žarnos opa, kraujavimas iš šlapimo takų, perikarditas ir ūminis širdies aneurizmas.

Mažos molekulinės masės heparinai

Depareparinas, enoksaparinas, nadroparinas, paraparinas, sulodeksidas, bemiparinas yra gaunami iš nefrakcionuoto heparino. Jos skiriasi nuo mažesnio molekulinio dydžio. Tai padidina vaistų saugumą. Veiksmas tampa ilgesnis ir labiau nuspėjamas, todėl mažos molekulinės masės heparinų naudojimas nereikalauja laboratorinės kontrolės. Jis gali būti atliekamas naudojant fiksuotas dozes - švirkštus.

Mažos molekulinės masės heparinų pranašumas yra jų veiksmingumas po oda. Be to, jie turi žymiai mažesnę šalutinio poveikio riziką. Todėl šiuo metu heparino dariniai išstumia hepariną nuo klinikinės praktikos.

Mažos molekulinės masės heparinai naudojami siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų chirurginių operacijų ir giliųjų venų trombozės metu. Jie vartojami pacientams, kurie yra ant lovos ir turi didelę tokių komplikacijų riziką. Be to, šie vaistai yra plačiai skiriami nestabiliai krūtinės anginai ir miokardo infarktui.

Šios grupės kontraindikacijos ir nepageidaujamas poveikis yra tokie patys kaip ir heparino. Tačiau šalutinio poveikio sunkumas ir dažnis yra daug mažiau.

Tiesioginiai trombino inhibitoriai

Tiesioginis trombino inhibitoriai, kaip rodo pavadinimas, tiesiogiai inaktyvuoja trombiną. Tuo pačiu metu jie slopina trombocitų aktyvumą. Šių vaistų vartojimas nereikalauja laboratorinės stebėsenos.

Bivalirudinas švirkščiamas į veną ūminio miokardo infarkto metu, siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų. Rusijoje šis vaistas dar nebuvo naudojamas.

Dabigatranas (pradaksa) yra tabletė, mažinanti trombozės riziką. Skirtingai nuo varfarino, jis neveikia maisto. Šio vaisto tyrimai yra vykdomi, su nuolatine prieširdžių virpėjimo forma. Vaistas yra patvirtintas naudoti Rusijoje.

Selektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai

Fondaparinuksas jungiasi su antitrombinu III. Toks kompleksas intensyviai inaktyvuoja X faktorių, mažindamas trombų susidarymo intensyvumą. Jis yra paskiriamas po oda ūminiu koronariniu sindromu ir venų tromboze, įskaitant plaučių emboliją. Vaistas nesukelia trombocitopenijos ir nesukelia osteoporozės. Laboratorinė jo saugumo kontrolė nereikalinga.

Fondaparinuksas ir bivalirudinas yra ypač skirti pacientams, kuriems yra didesnė kraujavimo rizika. Sumažinus kraujo krešulių dažnį šioje pacientų grupėje, šie vaistai žymiai pagerina ligos prognozę.

Fondaparinuksas rekomenduojamas naudoti ūmaus miokardo infarkto metu. Jis negali būti naudojamas tik su angioplastija, nes padidina kraujo krešulių susidarymo kateteriuose riziką.

Klinikiniai Xa faktoriaus inhibitorių tabletės.

Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra anemija, kraujavimas, pilvo skausmas, galvos skausmas, niežulys, padidėjęs transaminazių aktyvumas.

Kontraindikacijos - aktyvus kraujavimas, sunkus inkstų nepakankamumas, netoleravimas vaisto komponentams ir infekcinis endokarditas.

Krasnojarsko medicinos portalas Krasgmu.net

Trombino tiesioginio poveikio inhibitoriai. Antitrombino vaistai klasifikuojami kaip tiesioginiai trombino inhibitoriai (veikiantys tiesiogiai trombino molekulėje).

Tiesioginiai trombino inhibitoriai tiesiogiai veikia aktyvų trombiną ir taip slopina trombino sukeltą fibrinogeno perėjimą prie fibrino.

Tiesioginiai trombino inhibitoriai (hirudinas ir bivalirudinas) veikia tiek su laisvu trombinu, tiek su fibrinu susijusiu trombinu.

TIESIOGINIAI INHIBITORIAI THROMBINAS (TIESIOGINIAI VEIKLOS ANTIKOAGULANTAI)

Tiesioginio veikimo antikoaguliantai reiškia tokius antitrombozinius vaistus, kurie tiesiogiai veikia kraujo krešėjimo faktorių aktyvumą, priešingai nei netiesioginiai antikoaguliantai, kurie slopina protrombino ir kai kurių kitų krešėjimo faktorių kepenyse sintezę. Bendra šiuo metu naudojamų tiesioginių antikoaguliantų savybė yra jų gebėjimas slopinti trombino (arba faktoriaus Pa) fermentinį aktyvumą, kuris, kaip gerai žinoma, vaidina pagrindinį vaidmenį trombozėje. Todėl, remiantis pagrindiniu antitrombozinio poveikio mechanizmu, visi tiesioginiai antikoaguliantai gali būti laikomi trombino inhibitoriais.

Tiesioginių antikoaguliantų klasifikavimas

Yra dvi pagrindinės tiesioginių antikoaguliantų grupės, priklausomai nuo to, kaip jos slopina trombino aktyvumą. Pirmoji grupė apima hepariną, jo darinius ir kai kuriuos kitus glikozaminoglikanus (heparaną ir dermataną), kurie gali slopinti trombino aktyvumą tik esant plazmos kofaktoriams ir ypač antitrombinui III. Tai yra vadinamieji antitrombino III priklausomi trombino inhibitoriai, kitaip tariant, netiesioginiai trombino inhibitoriai.

Kita tiesioginių antikoaguliantų grupė susideda iš hirudino, jo sintetinių analogų (hirugeno, hirulogo ir kt.) Ir kai kurių oligopeptidų (RRACK, argatroban ir tt), kurie neutralizuoja trombiną, tiesiogiai susiejantys su aktyviuoju centru. Ši tiesioginių antikoaguliantų grupė vadinama trombino inhibitoriais, nepriklausomais nuo antitrombino III arba tiesioginių (selektyvių, specifinių) trombino inhibitorių.

Taigi, remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, yra dvi tiesioginio veikimo antikoaguliantų grupės, skirtingos jų veikimo mechanizme, arba trombino inhibitoriai:

1) priklauso nuo antitrombino III ir 2) nepriklausomai nuo antitrombino III (1 lentelė).

1 lentelė. Tiesioginio veikimo antikoaguliantų klasifikacija

I. Antitrombino III priklausomi trombino inhibitoriai

Normalus (standartinis, nefrakcionuotas) heparinas Mažos molekulinės masės (frakcionuoti) heparinai:

dalteparinas (fragmin, tedelparinas)

Enoksaparinas (Clexane, Lovenox) ir kt.

Heparinoidų danaparoidas (lomoparinas, organaranas) ir kt.

Ii. Antitrombino III nepriklausomi trombino inhibitoriai

Hirudinas (gimtoji ir rekombinantinė)

PACK (D-fenilalaninas-1-propil-1-arginil-chlormetilketonas)

Antitrombino III priklausomi trombino inhibitoriai yra chemiškai susiję su glikozaminoglikanais, t.y. Jie yra natūralūs sulfatiniai mukopolizacharidai, kurie yra ypač gausūs gyvūnų plaučiuose, žarnyne ir kepenyse. Pagrindiniai glikozaminoglikanai yra heparinas, heparano sulfatas, dermatano sulfatas,

lnooitiny A ir C, keratanai. Antitrombozinės savybės yra tik heparinas, heparanas ir dermatanas, kurie yra vieninteliai glikozaminoglikanaminai, kuriuose yra ne tik gliukurono rūgštis, bet ir idurono rūgštis. Nei chondroitinai, nei keratanai neturi reikšmingo antikoagulianto aktyvumo.

Nustatyta, kad glikozaminoglikanų antitrombotinio aktyvumo sunkumas labai priklauso nuo trijų veiksnių: idurono rūgšties kiekio, pvz., Heksozamino (glikozamino arba galaktozamino) ir molekulinės masės. Labiausiai aktyvūs glikozaminoglikanai yra heparinas, kuriame daugiau kaip 90% visų uroninių rūgščių liekanų yra idurono rūgštis, sujungta su gliukozaminu. Heparane dominuoja gliukurono rūgštis (70-80%), kartu su gliukozaminu. Heparano sulfato, kaip ir heparino, antikoaguliantinis poveikis priklauso nuo antitrombino III buvimo plazmoje, tačiau šio poveikio sunkumas yra gerokai mažesnis už heparino poveikį. Nors heparanas klinikinėje praktikoje nenaudojamas, būtina žinoti apie jo fizikines ir chemines savybes, nes jis yra pagrindinis organo (Nyderlandai) pagamintos mažos molekulinės masės heparinoidinio danaparoido komponentas.

Dermatane vyraujanti urono rūgštis yra idurono rūgštis (90-95%), tačiau jame esantis heksozaminas (skirtingai nuo heparino ir heparano) yra ne gliukozamino, bet galaktosamino. Dermatano sulfato molekulinė masė yra didesnė už hepariną ir yra apie 25 000 daltonų (D). Šios fizikinės ir cheminės dermatano savybės, matyt, paaiškina jo antitrombotinio poveikio mechanizmo ypatumus. Kadangi antikoaguliantinis dermatanas yra daugiau kaip 70 kartų silpnesnis nei heparinas, jei juos lyginame pagal jų poveikį, aktyvuota dalinė tromboplastino trukmė (APTT). Tačiau, skirtingai nuo heparino, dermatanas inaktyvuoja tik trombiną, bet ne Xa faktorių, o jo antitrombino aktyvumas priklauso nuo kofaktoriaus heparino II buvimo, o ne antitrombino III. Be to, dermatanas turi unikalų gebėjimą slopinti trombino susidarymą ir ne tik inaktyvuoti, kaip ir heparinas ar heparanas. Susidomėjimas dermatano tyrimu yra daugiausia dėl dviejų aplinkybių. Pirma, atlikus eksperimentus su gyvūnais, buvo įrodyta, kad dermatanas, vartojamas ta pačia antikoagulianto doze, yra daug rečiau nei heparinas, sukeliantis hemoragines komplikacijas. Antra, dermatano sulfatas yra vienas iš perspektyviausių antitrombotinių vaistų sulodecido komponentų, kurį gamina Alfa Wassermann (Italija).

Literatūroje glikozaminoglikanai, kurie skiriasi nuo heparino ir antikoaguliantų savybių - heparano sulfato ir dermatano sulfato, kartais vadinami heparinoidais.

Ties antitrombino III-priklauso nuo trombino inhibitorius, kaip antitromboziniai preparatai yra naudojami paprastųjų (standartinis, nefraktsio-nirovany) heparino, mažos molekulinės masės (frakcionuotas) heparino (enoksiparin, fraksiparin, Dalteparin et al.) Metu, ir mažos molekulinės masės heparinoidinių danaparoid kompleksinis preparatas suloleksid.

Heparinas

Hepariną 1916 m. Atrado amerikiečių medicinos studentas J. McLean. Tai glikozaminoglikanas, susidedantis iš kelių skirtingų ilgių ir molekulinių svorio sulfatinių mucopolio-zuikių grandinių. Heparino komercinių preparatų atskirų frakcijų molekulinė masė labai skiriasi - nuo 3000 iki 40 000 D, vidutiniškai apie 15 000 D.

Hepariną daugiausia gamina visų kūno audinių stiebo ląstelės:

didžiausia jo koncentracija yra plaučiuose, žarnyne ir kepenyse. Klinikiniam naudojimui heparinas gaunamas iš kiaulių gleivinės ir galvijų plaučių. Nustatyti tam tikri kiaulių ir galvijų heparino preparatų biologinio aktyvumo skirtumai. Norint neutralizuoti heparino galvijų kilmę, reikia daugiau protamino sulfato, tikriausiai todėl, kad šis preparatas turi daugiau chondroitinų nei kiaulių žarnų gleivinės heparinas, o kiaulių heparino poveikis Xa faktoriaus inaktyvavimui yra ryškesnis ir ilgesnis už galvijų heparino poveikį. Be to, akivaizdu, kad kiaulienos kilmės vaistai greičiausiai sukels trombocitopeniją nei galvijų kilmės vaistai (pagal apibendrintus duomenis, atitinkamai 5,8 ir 15,6% pacientų).

Yra įvairių heparino druskų (natrio, kalcio, kalio, magnio, bario). Plačiausiai naudojamos heparino natrio ir kalcio druskos. Remiantis kelių tyrimų rezultatais, galima daryti prielaidą, kad šių dviejų heparino druskų klinikinis veiksmingumas yra beveik toks pats, tačiau hematomos vaistinio preparato srityje, remiantis kai kuriais duomenimis, stebimos 3,6% atvejų, kai vartojama heparino natrio druska ir 4,5%, kai vartojama. jo kalcio druska.

Atsižvelgiant į tai, kad komerciniai įprastinio heparino preparatai skiriasi kilmės, grynumo laipsnio ir vandens kiekio, jų dozės turi būti išreikštos ne miligramais, bet tarptautiniais vienetais (ED).

Heparino antikoaguliantinio poveikio mechanizmas yra gerai ištirtas ir yra trombino, kuris katalizuoja fibrinogeno konversiją į fibriną, aktyvumą ir kai kurias kitas reakcijas hemostazės sistemoje. 1939 m. K. Brinkhous ir kt. parodė, kad heparino antitrombino aktyvumas priklauso nuo plazmos baltymų buvimo, anksčiau vadinamo heparino kofaktoriu, ir dabar jis vadinamas antitrombinu III. Antitrombinas III yra alfa2-globulinas, kurio molekulinė masė yra 65 000 D, sintezuojama kepenyse ir viršija kraujo plazmą. Kai heparinas prisijungia prie antitrombino III, pastarosios molekulėje vyksta konformaciniai pokyčiai, kurie leidžia greičiau prisijungti prie aktyvaus trombino centro ir kitų serino proteazių (IXa, Xa, XIa ir CPA koaguliacijos, kallikreino ir plazmino). Taigi heparinas slopina trombozę, prisidedančią prie trombino inaktyvavimo jo fiziologiniu inhibitoriumi antitrombinu III. Taigi buvo įrodyta, kad esant heparinui, trombino inaktyvavimas antitrombinu III yra pagreitintas maždaug 1000 kartų.

Pastaruoju metu aptiktas antrasis heparino priklausomas trombino inhibitorius, kuris skiriasi nuo antitrombino III ir vadinamas heparino kofaktoriu II. Heparino II kofaktorius yra mažiau svarbus antikoaguliantinio heparino poveikio pasireiškimui, nes jis neutralizuoja trombiną tik esant didelei heparino koncentracijai plazmoje.

Tarp kraujo krešėjimo sistemos fermentų trombinas (tai yra IIa faktorius) ir Xa faktorius yra jautriausios heparino-antitrombino III komplekso inaktyvavimui. Skirtingoms heparino frakcijoms būdingas nevienodas biologinis aktyvumas. Nors didelės molekulinės masės heparino frakcija vienodai slopina trombino ir Xa faktoriaus aktyvumą, jos mažos molekulinės masės frakcijos (molekulinė masė mažesnė kaip 7000 D) gali neutralizuoti tik Xa faktorių.

Be trombino ir kitų serino proteazių inaktyvavimo, heparinas turi hipolipideminį poveikį, slopina kraujagyslių sienelės endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją ir migraciją. Heparino hipolipideminis poveikis yra susijęs su jo gebėjimu aktyvuoti lipoproteinų lipazę - fermentą, kuris hidrolizuoja trigliceridus, sudarančius chilomikronus ir labai mažo tankio lipoproteinus. Slopindamas lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją ir migraciją, heparinas gali sulėtinti aterosklerozinių pažeidimų progresavimą, t.y. ilgalaikį vartojimą, kad būtų pasiektas anti-aterogeninis poveikis.

Heparino poveikis trombocitų agregacijai yra dviprasmiškas. Viena vertus, inaktyvuojant trombiną, jis gali sumažinti arba užkirsti kelią trombocitų agregacijai. Kita vertus, heparinas gali sustiprinti trombocitų agregaciją, kurią sukelia kiti induktoriai (be trombino), ir ši savybė tam tikru mastu priklauso nuo molekulinės masės - gebėjimas sukelti trombocitų agregaciją yra mažiau ryškus heparino frakcijose, turinčiose trumpas mukopolizaccharido grandines ir mažą molekulinę masę. kad didelės molekulinės masės heparino frakcijos turi dvi aktyvias vietas: vieną, susijusią su antitrombinu III, o kitą - reakciją su trombocitų membrana, o jų mažo molekulinio svorio frakcijos turėti tik vieną rišančią vietą, afinitetu antitrombino III.

Aštuntajame dešimtmetyje pradėtos ataskaitos, kad heparinas gali pagerinti kraujotaką kraujyje gyvūnams, sergantiems miokardo išemija. Tokį patį poveikį įkaitų cirkuliacijai daro ilgai trunkanti miokardo išemija, kurią gyvūnuose sukelia dalinė vainikinės arterijos ligacija, o žmonėms jis gali būti pakartotas naudojant pakartotinius fizinius pratimus.

Įrodyta heparino ir miokardo išemijos poveikio sinergija, atsirandanti dėl tolygios cirkuliacijos vystymosi IHD sergantiems pacientams, sergantiems stabilia krūtinės angina. Vis dėlto iki šiol ilgalaikio heparino terapijos anti-išeminis poveikis praktikoje nebuvo naudojamas stabiliai krūtinės anginai gydyti, nes norint gauti klinikinį poveikį, paprastas heparinas keletą savaičių turėjo būti skiriamas kelis kartus per dieną.

Ir tik esant mažos molekulinės masės heparinams, kurie gali būti vartojami 1 kartą per dieną, galima įrodyti, kad žmonėms heparino terapija ir mankšta turi sinergetinį poveikį įkaitų apykaitai. Heparino hipolipideminis poveikis tapo įmanomas klinikinėje praktikoje gydant vainikinių arterijų ligą ir kitas klinikines aterosklerozės formas, atsiradusias dėl antitrombotinio vaisto heparino serijos sulodeksido, kuris, skirtingai nuo kitų heparinų ir heparinoidų, gali būti skiriamas per burną ilgą laiką.

Jau daugelį metų buvo manoma, kad heparinas ir kiti glikozaminoglikanai nėra absorbuojami virškinimo trakte, nes gyvūnams nepastebėta pastebimų kraujo krešėjimo parametrų pokyčių netgi po didelių reguliaraus heparino dozių įvedimo. Aštuntajame dešimtmetyje buvo nustatyta, kad tiek heparinas, tiek kiti glikozaminoglikanai yra pakankamai gerai absorbuojami skrandyje ir žarnyne, ir, matyt, glikozaminoglikaminų absorbcija. yra pasyvus procesas. Kitas dalykas yra tai, kad heparino absorbcijos procese, kai jis liečiasi su virškinimo trakto gleivine, iš dalies pašalinama didelė nuryjamos vaisto dozės dalis. Dėl dalinio heparino desulfacijos virškinimo trakte sumažėja jo antikoaguliantinis aktyvumas. Bet svarbiausia, desulfatinis heparinas praranda afinitetą endotelio ląstelių membranoms ir dauguma jų lieka kraujotakoje. Kraujo cirkuliuojantis heparinas lengvai užfiksuojamas kepenyse, kur jis sunaikinamas heparinazės veikimu ir iš dalies išsiskiria pro inkstus nepakitusios arba depolimerizuotos formos. Taigi, vartojant normalų arba mažos molekulinės masės hepariną žodžiu, dėl dalinio desulfatacijos jo antitrombozinis aktyvumas yra mažesnis, o eliminacija iš organizmo žymiai pagreitėja. Todėl geriamojo heparino terapijai buvo būtina sukurti specialią heparino farmacinę formą, kuri pagreitintų jo absorbciją ir taip sumažintų jos desulfacijos laipsnį. Tokios heparino dozavimo formos per burną 80-90-aisiais buvo sukurtos JAV, Japonijoje, Vokietijoje ir Italijoje, tačiau dėl nežinomų priežasčių tik vaistų sulodeksidas buvo klinikinis.

Nepaisant pastaraisiais metais atsiradusių įvairių titrombotinių vaistų, klinikinė įprastos heparino sritis išlieka gana plati: apatinių galūnių giliųjų venų trombozės profilaktika ir gydymas, ūminio PE, nestabilios ūminio MI krūtinės anginos, periferinės trombozės, išeminio (tromboembolinio) insulto ir kitų gydymas ligomis ir sąlygomis. Profilaktiniais tikslais heparinas plačiai naudojamas ortopediniams, chirurginiams, neurologiniams ir gydomiems pacientams, kuriems yra didelė apatinių galūnių (ir, atitinkamai, plaučių embolijos) giliųjų venų trombozės rizika, pacientams, kuriems atliekama hemodializė, taip pat operacijų metu, kai naudojamasi kardiopulmoniniu šuntavimu ( 7 lentelė).

Terapiniais tikslais heparino terapija paprastai vartojama tais atvejais, kai trombolizinis gydymas yra neveiksmingas (pvz., Nestabili krūtinės angina) arba nėra.

Šiuo metu yra trys būdai, kaip paskirti normalų hepariną: 1) po oda; 2) intraveninis pertrūkis; 3) nepertraukiamai į veną.

Profilaktiniais tikslais heparinas po oda mažomis ar vidutinėmis dozėmis paprastai skiriamas. Nedidelėms heparino dozėms (10 000-15 000 TV / parą) skiriama apatinių galūnių giliųjų venų trombozės profilaktikai ir atitinkamai tromboembolinėms komplikacijoms pacientams, sergantiems bendru chirurginiu profiliu. Pirmoji heparino dozė (5000 TV) skiriama 2 valandas prieš operaciją, tada ji skiriama 5000 TV kas 8 arba 12 valandų iki 7 dienų, ir pageidautina, kad pirmosios 2 dienos nuo visiško paciento aktyvumo atsigavimo pradžios. Kai kurie chirurgai apsiriboja po 3500 TV heparino 3 kartus per parą. Nereikalaujama stebėti mažų heparino dozių, išskyrus atvejus, kai pacientas turi hemoraginės diatezės istoriją.

2 lentelė Pagrindinės heparino paskyrimo kardiologijoje indikacijos

1. Ūmus PEH (gydymas)

2. Nestabili krūtinės angina (gydymas)

3. Apatinių galūnių giliųjų venų trombozė (profilaktika ir gydymas)

4. Ūminis MI (be trombolizinio gydymo, tromboembolinių komplikacijų prevencija pacientams, kuriems yra didelė rizika)

5. Baliono koronarinė angioplastika (pakartotinio įsiskverbimo prevencija per pirmąsias valandas ar dienas)

6. Laikinas smegenų kraujagyslių sutrikimas (gydymas aspirino ir kitų vaistų neveiksmingumu)

7. Ūminis kardiogeninės kilmės tromboembolinis insultas (gydymas, pvz., Pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu ar protezais)

8. Kita arterinė ir veninė trombozė (gydymas ir profilaktika)

Vidutinės vidutinės heparino dozės skyrimas (10 000–15 000 TV kas 12 valandų arba 7 000–10 000 TV kas 8–10 dienų, kontroliuojant APTT paprastai yra profilaktiškai naudojamas ortopediniams, ginekologiniams ar urologiniams pacientams, turintiems didelę riziką susirgti giliųjų venų tromboze. Vidutinės heparino dozės skiriamos tokiems pacientams po operacijos, tačiau kai kurie chirurgai rekomenduoja po 2 val.

Siekiant užkirsti kelią tromboembolinėms komplikacijoms, vidutinės heparino dozės skiriamos po 3–10 dienų treniruotės po venų trombozės arba ūminio miokardo infarkto periodo.

Neseniai baigtų tyrimų rezultatai neatmeta terapinio heparinoterapijos veiksmingumo poodinio injekcijos pavidalu, kontroliuojant APTT su nestabiliąja krūtinės angina ir giliųjų venų tromboze. Taigi D. Hirsch ir kt. (1996) vartojo įprastines heparino injekcijas į poodį pradiniam giliųjų venų trombozės gydymui apatinėse galūnėse. Pirmoji heparino dozė buvo 500 V / kg per parą, 3 injekcijos (po 167 KD / kg) 8 valandų intervalu. Heparino injekcijos buvo atliekamos 6-14 val. Ir 22 val. e. 2, 10 ir 18 valandų. Pasirenkant heparino dozę, priklausomai nuo APTT dydžio, buvo naudojama 2 lentelėje nurodyta nomograma. 3

Trombino inhibitoriai

Trombino inhibitoriai šiuolaikinėje medicinoje naudojami po širdies ir kraujagyslių operacijų, daugiausia po koronarinės šuntavimo operacijos.

Regeneracijos laikotarpiu po operacijos staiga didėja trombozės, sindromo, kuris gali būti mirtinas dėl didelių ir svarbių kraujo takų užsikimšimo, rizika.

Siekiant išvengti komplikacijų ar mirties, susijusios su tromboze, specialistai naudoja įvairius netiesioginius trombino inhibitorius. Jie užkerta kelią šios medžiagos gamybai, neleidžia jam užkimšti kraujagyslių ir apriboti širdies ar plaučių galios.

Tačiau netiesioginių antikoaguliantų klasė yra pasenusi. Šiame straipsnyje daugiausia dėmesio skiriama dabartinei trombozės gydymo kartai, kuri yra selektyvesnė.

Tradicinių antikoaguliantų trūkumai

Nuo koronarinės šuntavimo operacijos, taigi ir trombozės plitimo, buvo naudojami netiesioginiai antikoaguliantai. Jie pagrįsti heparino ir heparinoidų poveikiu.

Ši narkotikų klasė, nors ir padeda kovoti su trombocitų gamyba, užkerta kelią kraujo krešulių susidarymui ir tuo pat metu turi daug trūkumų.

Skiriami šie heparino klasės trūkumai:

1. Vaistai, kurie yra tiesioginiai trombino inhibitoriai, negali paveikti trombocitų, susijusių su fibrino krešuliu. Jie sukelia krešulio sunaikinimą, tačiau jie neturi laiko pašalinti pačias pavojingas ląsteles. Kaip rezultatas, nurodyti trombocitai išsiskiria ir gali sukelti indų pakartotinį užsikimšimą. Siekiant išvengti komplikacijų, po heparino vartojimo pacientą reikia atidžiai stebėti.
2. Heparinas neveikia gerai, jei organizmas gamina antitrombiną III. Toks nukrypimas gali atsirasti kaip paveldimas, o daugeliui širdies ir kraujagyslių ligų sergančių pacientų yra laikinas, kurį sukelia ilgalaikis gydymas heparino vaistais. Atsižvelgiant į šią funkciją, heparinas apskritai negali pašalinti esamų kraujo krešulių.
3. Kai kurie žmogaus organizme esantys kraujo plazmos baltymai žymiai sumažina pasenusio koaguliantų klasės poveikį.

Visi šie trūkumai lemia tai, kad, nepaisant šiuolaikinių antitrombotinių gydymo metodų, mirties tikimybė po sunkių chirurginių intervencijų širdies srityje išlieka 25-50%.

Siekiant sumažinti šį skaičių, medicinos ir farmacijos srities specialistai ilgą laiką sukūrė pažangesnius analogus.

1955 m. Buvo įmanoma sukurti tiesioginius antikoaguliantus be šių trūkumų, tačiau jų pilnas panaudojimas prasidėjo tik 2000 m.

Dabartinė trombino inhibitorių karta: sudėtis ir taikymo ypatybės

Naujas tiesioginis trombino inhibitorius yra pagrįstas vietinio (ty natūralaus) hirudino poveikiu. Tai medžiaga, esanti kai kurių leechų rūšių seilėse.

XX amžiuje, naudojant DNR metodus, buvo įmanoma sukurti modifikuotą dirbtinį hirudiną, kuris nesiskiria nuo natūralaus. Po to cheminė medžiaga pradėjo patirti laboratorines sąlygas.

Hirudinas, vartodamas tiesioginius trombino inhibitorius kaip vaistus, parodė tokias teigiamas savybes:

1. Galimybė eksponuoti trombiną, susijusį su fibrinu. Dabar netgi trombocitai, esantys fibrino krešuliuose, sustabdo jų neigiamą poveikį indams, neišleidžia ir nesukelia pakartotinės trombozės.
2. Vaistų veikimas nepriklauso nuo paciento būklės. Net jei jis prastai gamina trečiojo tipo antitrombiną dėl paveldimo polinkio ar gydymo poveikio, hirudinas taip pat prisideda prie trombino slopinimo.
3. Net jei yra kraujo plazmos baltymų, hirudinas tęsia savo veiklą, nes jis nėra linkęs susieti su jais, pavyzdžiui, heparinu.

Taigi, naujos kartos vaistų poveikis turi tiesioginį poveikį ir gali selektyviai veikti visiems trombino šaltiniams, įskaitant paslėptus, susijusius su fibrino krešuliais. Naudojant šią medžiagą, mirties rizika dėl pakartotinės trombozės yra nulinė.

Šiuolaikinių priemonių trūkumai

Naujos kartos vaistai, vadinami tiesioginiais trombino inhibitoriais, turi vieną didelį trūkumą - didelę kainą. 3 dienų gydymo kursas (vidutinis trombozės atsigavimo laikotarpis) kainuos medicinos įstaigai $ 1000.

Nors kurso kaina yra didelė, medicinos klinikos išlaidos, naudojant hirudiną ir jo analogus, gali būti mažesnės nei heparino atveju.

Taip yra dėl to, kad po hirudino preparatų vartojimo retai atsiranda komplikacijų, beveik niekada nereikia kartoti gydymo.

Heparinas nesumažina retrombozės pavojaus, o po jo vartojimas gali vėl nukentėti nuo kraujagyslių. Susidūrus su šiomis komplikacijomis, kartais paaiškėja, kad yra brangesnis už pradinį hirudino vartojimą.

Hirudino ir jo analogų savybės

Yra keletas svarbiausių naujos kartos vaistų, kurie yra tiesioginiai trombino inhibitoriai. Tai ne tik dirbtinis heparinas, bet ir jo dariniai, taip pat sintetiniai analogai.

Visi junginiai skiriasi veikimo laipsniu, šalutinių poveikių sunkumu, re-trombozės rizika. Toliau pateikiamos keturios pagrindinės medžiagos, iš kurių kai kurios yra aktyviai naudojamos kaip trombozės pirminis arba adjuvantas.

Hirudinas

Hirudinas yra geriausias trombino inhibitorius. Jis turi specifinį poveikį šiai medžiagai: užkirsti kelią trombino gamybai ir sunaikinti esamus krešulius, hirudinas neturi įtakos panašiai kompozicijos molekulėse.

Dėl šios priežasties kraujo gebėjimas koaguliuoti nesumažėja, o pacientas nepatiria padidėjusio vidinio ar išorinio kraujavimo.

Vaistas gali būti vartojamas žodžiu, tačiau šiuo atveju poveikis bus beveik nematomas. Geriausia į veną patekti į raumenis arba po oda.

Atsižvelgiant į tai, kad yra keli naudojimo būdai, įrankis tinka daugeliui pacientų, įskaitant odos alergijas ar raumenų problemas.

Vaistas lieka kraujyje iki 6 valandų, nors vidutiniškai jo poveikis trunka 4 valandas. Veiksmas tampa pastebimas per pusvalandį po administravimo. Po 8–18 valandų trombino reikšmės atsinaujina, o retrombozės rizika yra nulinė.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, reikia mažinti vaisto dozę, nes dėl inkstų nepakankamumo hirudinas yra lėtiau pašalinamas iš organizmo.

Hirugenas

Hirugenas yra sintetinis hirudino analogas. Nors ji pasižymi gebėjimu užkirsti kelią kraujagyslių užsikimšimui trombinu ir tuo pat metu nepakenkia kraujo krešėjimui, medžiaga yra mažai efektyvi.

Kovos su trombinu laipsnis yra mažas ir, anot ekspertų, gali būti nepakankamas paciento gyvybei išsaugoti. Dėl šios priežasties hirugen nėra naudojamas medicinos praktikoje. Medžiaga net neatliko klinikinių tyrimų.

Hirulog

Hirulog yra dirbtinės kilmės baltymas. Medžiagos veiksmingumas labai priklauso nuo dozės, todėl galite koreguoti junginio poveikį kraujo charakteristikoms.

Minėta medžiaga yra 30% veiksmingesnė už hepariną. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad 77% atvejų junginys sukelia miokardo infarkto paciento būklės pagerėjimą praėjus 90 minučių po vartojimo. Panašaus naudojimo atveju heparinas padeda tik 47% visų atvejų.

Hirulog gali sukelti padidėjusį kraujavimą, tačiau jie yra dvigubai retesni nei vartojant tradicinį hepariną.

Komplikacijos po sintetinio hirudino analogo įvedimo pasireiškia tik 3% atvejų, o heparinas - 11%. Mes kalbame apie hemoraginio tipo komplikacijas.

Deja, be to, chirurgas taip pat gali sukelti hematuriją ir sunkų kraujavimą, kuriam reikia kraujo perpylimo. Nors paskutinio šalutinio poveikio pasireiškimo dažnis yra tik 3,7 proc.

Argatroban

Argatrobanas yra polipeptidas. Tai yra grįžtamasis trombino inhibitorius. Tyrimai su savanoriais parodė, kad pacientai gerai toleruoja cheminę medžiagą, o jo dozių koregavimas gali padidinti arba sumažinti antikoaguliantų poveikį.

Vaistas skiriamas į veną. Jo veiksmo trukmė yra 1 valanda. Nepaisant to, kad medžiaga slopina trombino, kuris yra atsakingas už kraujo krešėjimą, gamybą, kraujavimas padidėja po naudojimo.

Pacientams, sergantiems krūtinės angina, vaistas gali sumažinti fibrinopeptido kiekį ir pašalinti skausmą. Tačiau 23% atvejų pacientams buvo antras krūtinės anginos priepuolis, susijęs su didelių agratrobano dozių vartojimu.

Miokardo infarkto metu argatrobano rezultatai buvo geresni nei heparino. Nors heparinas kas 10-am pacientui sukelia sunkų kraujavimą, mažos atitinkamos medžiagos dozės taip pat sukelia tik 2,6% atvejų, ty beveik 4 kartus mažiau.

Ši medžiaga paprastai naudojama kaip heparino gydymo priedas. Tai leidžia sumažinti pastarosios dozę ir sumažinti pavojingo kraujavimo tikimybę.

Antikoaguliantai turi būti parenkami atsižvelgiant į paciento būklę, atsižvelgiant į galimas komplikacijas ir šalutinį poveikį. Naujos kartos trombino inhibitorius rekomenduojama vartoti tais atvejais, kai heparino veiksmingumas gali sumažėti, taip pat, jei pacientas yra ypač sunkioje būklėje.

Terapija taip pat turėtų atsižvelgti į retrombozės tikimybę. Jei jis viršija tam tikrą normą, gydytojai turi pereiti prie tiesioginių antikoaguliantų.

Tiesioginių trombino inhibitorių vartojimas palaipsniui didėja. Jie bus vis dažniau užsakomi, o tai mažina vaistų kainą.